Et fase 1/2, åbent, undersøgelse af Roginolisib (IOA-244), en oralt biotilgængelig, selektiv PI3Kδ-hæmmer hos patienter med refraktær/relapserende kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) i kombination med Venetoclax og Rituximab

Inklusionskriterier:

• Patienter med recidiverende/refraktær CLL, som opfylder iwCLL-kriterier for behandlingskrævende.
• Patienter med målbar sygdom som defineret ved mindst én af: cirkulerende lymfocytose > 5000 B-celler/mikroliter, knoglemarvsinvolvering > 30 %, palpabel splenomegali eller lymfeknuder > 1,5 cm. Computertomografi (CT) ved screening skal udføres og følges hver 2. cyklus (1 cyklus = 28 dage).
• Patienter skal have modtaget mindst to tidligere behandlinger for CLL, herunder systemisk behandling indeholdende en kovalent BTK-hæmmer.
• Patienter villige til at gennemgå en forbehandling og på behandling knoglemarvsbiopsi.
• Alder ≥18 år, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det IRB godkendte informerede samtykke. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​venetoclax i kombination med roginolisib hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2.

• Deltagerne skal opfylde følgende organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Blodpladeantal ≥50 x 109/L^^^
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionel ULN
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min**
  • ^^^Trombocytopeni på grund af marvsinvolvering af CLL: > 30 x 109/L for sikkerhedsindkørslen og 20 x 109/L for den randomiserede del af undersøgelsen
  • *medmindre stigningen skyldes leukæmiorganinvolvering, hæmolyse eller Gilberts syndrom. Patienter, der er < 75 år, kan have bilirubin på ≤ 3,0 × ULN
  • ** beregnet ved Cockcroft Gault-formlen eller målt ved 24 timers urinopsamling
• Patienter med klinisk inaktiv CNS-sygdom eller behandlet CNS-sygdom, som ikke længere er symptomatisk, eller som har behov for kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan blive optaget i undersøgelsen. For patienter, der har symptomer, skal billeddiagnostik og lumbalpunktur udføres for at udelukke en CNS-tilstand, der kan påvirke undersøgelsens gennemførelse.
• Vilje til at gennemgå en forbehandling og en knoglemarv under behandling for at evaluere MRD.

• Vilje til at bruge passende prævention før studiestart og under studiedeltagelsens varighed.

  • Virkningerne af roginolisib på det udviklende menneskelige foster er ukendte.
  • Venetoclax kan forårsage fosterskader, når det administreres til gravide kvinder. Anti-CD20 målrettede midler vil sandsynligvis forårsage føtal B-celle udtømning. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest under screeningen og en negativ serumgraviditetstest på cyklus 1 dag 1. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
  • Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af administration af roginolisib eller venetoclax. Prævention skal udføres op til 12 måneder efter indtagelse af den sidste rituximab-dosis.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument, som omfatter overholdelse af kravene i denne protokol.
• Berettiget til at modtage infektionsprofylakse og støttende behandling i henhold til institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har modtaget tidligere behandling med venetoclax eller PI3K-hæmmere inden for de sidste 6 måneder. Patienter må ikke have haft nogen CLL-rettet anticancerbehandling inden for 5 halveringstider af behandlingen før cyklus 1 dag 1.
• Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Med hensyn til andre typer vacciner, herunder SARS-Co2-vacciner, er disse tilladt.
• Patienter, der kræver igangværende behandling med kroniske højdosis immunsuppressiva (f.eks. cyclosporin) eller systemiske steroider > 20 mg prednison (eller tilsvarende) QD. For eksempel patienter med ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopeni purpura (ITP), som kræver > 20 mg én gang dagligt (QD) af prednison (eller tilsvarende) for at opretholde hæmoglobinniveauer på >8,0 g/dL eller blodplader > 10.000 ml uden transfusionsstøtte.
• Anamnese med transformation af CLL til aggressivt non-Hodgkin-lymfom (Richters transformation eller pro-lymfocytisk leukæmi), som ellers kan interferere med fortolkningen af ​​resultatet af undersøgelsen (herunder biomarkørevaluering).
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci eller træthed. Eventuelle irAE'er fra tidligere immunterapi skal have fuldstændig opløsning og skal være forsvundet mindst 2 uger før cyklus 1 dag 1.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler for denne tilstand.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som roginolisib eller venetoclax eller deres formuleringskomponenter eller tidligere anti-CD20-målretningsmidler mere end 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlinger.
• Patienter med en historie med systemisk autoimmun sygdom.

• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A, er ikke kvalificerede. Moderate CYP3A-hæmmere og P-gp-hæmmere kan administreres, når venetoclax-dosis reduceres til 50 %. Ellers er venetoclax kontraindiceret hos patienter, der har behov for stærke eller moderate CYP3A-inducere.

  • På grund af igangværende forskning anbefales det regelmæssigt at konsultere medicinske referencedatabaser. En sådan reference er webstedet for US-FDA: (Drug Interactions | Relevant Regulatory Guidance and Policy Documents | FDA)
  • Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi venetoclax har potentiale til at forårsage embryo-føtal skade, og potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger med roginolisib er i øjeblikket ukendt. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med roginolisib eller venetoclax, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med disse midler.

• Patienter med en anamnese med anden primær malignitet udelukkes, når de har behov for behandling, der vil forstyrre undersøgelsesbehandlingerne. Undtagelser er, hvis den naturlige historie eller behandlingen ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet. For eksempel:

  • Maligniteter kirurgisk behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom.
  • Kirurgisk/tilstrækkeligt behandlet lavgradig lokaliseret prostatacancer i tidligt stadie uden tegn på sygdom eller lokaliseret prostatacancer med lav risiko ved observation.
• Manglende evne til at sluge mad eller enhver tilstand i den øvre mave-tarmkanal, der udelukker administration af oral medicin.
• Anamnese eller tilstedeværelse af kardiovaskulær sygdom, som efter investigators mening kan påvirke deltagelsen i det kliniske forsøg. Patienter med en QTcF > 470 msek ved screening.
• Anamnese med tuberkulosebehandling inden for de foregående to år.
• Igangværende systemiske bakterielle, svampe- eller virusinfektioner (herunder også hepatitisvirusinfektion) på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (defineret som krævende intravenøse [IV] antimikrobielle, svampedræbende eller antivirale midler). Forsøgspersoner på antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral profylakse er ikke specifikt udelukket, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt, der ikke er tegn på aktiv infektion ved indskrivning, og igangværende behandling ikke har en signifikant risiko for lægemiddelinteraktion med venetoclax.
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, som behandles med midler, der kan interferere med venetoclax på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner eller øget risiko for myelotoksicitet.
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, administration af undersøgelseslægemiddel eller ville forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling.
• Kendt alkohol- eller stofmisbrug.