Фаза 1/2, открытое исследование рогинолисиба (IOA-244), биодоступного перорального селективного ингибитора PI3Kδ у пациентов с рефрактерным/рецидивирующим хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) в комбинации с венетоклаксом и ритуксимабом

Критерии включения:

• Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, которые соответствуют критериям iwCLL, требующим лечения.
• Пациенты с измеримым заболеванием, которое определяется по крайней мере одним из следующих показателей: циркулирующий лимфоцитоз > 5000 В-клеток/мкл, поражение костного мозга > 30%, пальпируемая спленомегалия или лимфатические узлы > 1,5 см. Компьютерную томографию (КТ) при скрининге необходимо проводить каждые 2 цикла (1 цикл = 28 дней).
• Пациенты должны были ранее пройти как минимум два курса лечения ХЛЛ, включая системную терапию, содержащую ковалентный ингибитор БТК.
• Пациенты, желающие пройти предварительное лечение и пройти биопсию костного мозга во время лечения.
• Возраст ≥18 лет, на момент подписания одобренного IRB информированного согласия. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при использовании венетоклакса в сочетании с рогинолисибом у участников <18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.

• Участники должны соответствовать следующим функциям органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Количество тромбоцитов ≥50 x 109/л^^^
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × институциональная верхняя граница нормы (ВГН)*
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤3,0 × институциональная ВГН
  • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин**
  • ^^^Тромбоцитопения из-за поражения костного мозга при ХЛЛ: > 30 x 109/л для вводного периода безопасности и 20 x 109/л для рандомизированной части исследования.
  • *если увеличение не связано с поражением органов лейкемией, гемолизом или синдромом Жильбера. У пациентов < 75 лет уровень билирубина может составлять ≤ 3,0 × ВГН.
  • ** рассчитано по формуле Кокрофта-Голта или измерено по результатам сбора мочи за 24 часа.
• В исследование могут быть включены пациенты с клинически неактивным заболеванием ЦНС или пролеченным заболеванием ЦНС, которое больше не имеет симптомов, или которым необходимы кортикостероиды или противосудорожные препараты. Пациентам, у которых имеются симптомы, необходимо выполнить визуализацию и люмбальную пункцию, чтобы исключить состояние ЦНС, которое может повлиять на проведение исследования.
• Готовность пройти предварительное и во время лечения исследование костного мозга для оценки MRD.

• Готовность использовать адекватную контрацепцию до включения в исследование и на время участия в нем.

  • Влияние рогинолисиба на развивающийся плод человека неизвестно.
  • Венетоклакс может нанести вред эмбриону и плоду при назначении беременным женщинам. Агенты, нацеленные на CD20, могут вызывать истощение В-клеток плода. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем. Женщины детородного возраста должны будут иметь отрицательный сывороточный тест на беременность во время скрининга и отрицательный сывороточный тест на беременность в 1-й день 1-го цикла. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема рогинолисиба или венетоклакса. Контрацепцию необходимо проводить в течение 12 месяцев после приема последней дозы ритуксимаба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии, который включает соблюдение требований настоящего протокола.
• Имеет право на получение профилактики инфекций и поддерживающего ухода в соответствии с институциональными рекомендациями.

Критерии исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение венетоклаксом или ингибиторами PI3K в течение последних 6 месяцев. Пациенты не должны получать какую-либо противораковую терапию, направленную на ХЛЛ, в течение 5 периодов полувыведения терапии до 1-го дня 1-го цикла.
• Пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Что касается других типов вакцин, включая вакцины против SARS-Co2, они разрешены.
• Пациенты, нуждающиеся в постоянном лечении хроническими иммунодепрессантами в высоких дозах (например, циклоспорином) или системными стероидами в дозе > 20 мг преднизолона (или его эквивалента) один раз в день. Например, пациенты с неконтролируемой аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА) или идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), которым требуется > 20 мг один раз в день (QD) преднизолона (или его эквивалента) для поддержания уровня гемоглобина > 8,0 г/дл или количества тромбоцитов > 10 000. мл без трансфузионной поддержки.
• История трансформации ХЛЛ в агрессивную неходжкинскую лимфому (трансформация Рихтера или пролимфоцитарный лейкоз), которая в противном случае может помешать интерпретации результатов исследования (включая оценку биомаркеров).
• Пациенты, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют резидуальную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции или утомляемости. Любые IRAE, возникшие в результате предшествующей иммунотерапии, должны полностью разрешиться и исчезнуть как минимум за 2 недели до 1-го дня цикла 1.
• Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты для лечения этого заболевания.
• Аллергические реакции, приписываемые соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с рогинолисибом или венетоклаксом или компонентами их состава, или предыдущими агентами, нацеленными на CD20, более чем за 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Пациенты с системными аутоиммунными заболеваниями в анамнезе.

• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами CYP3A, не имеют права на участие. Умеренные ингибиторы CYP3A и ингибиторы P-gp можно назначать при снижении дозы венетоклакса до 50%. В противном случае венетоклакс противопоказан пациентам, которым необходимы сильные или умеренные индукторы CYP3A.

  • В связи с продолжающимися исследованиями рекомендуется регулярно обращаться к медицинским справочным базам данных. Одной из таких ссылок является веб-сайт FDA США: (Взаимодействие лекарств | Соответствующие нормативные руководства и политические документы | FDA)
  • В рамках процедур регистрации/информированного согласия участник будет проинформирован о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо прописать новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку венетоклакс потенциально может нанести вред эмбриону и плоду, а возможность тератогенного или абортивного действия рогинолисиба в настоящее время неизвестна. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери рогинолисибом или венетоклаксом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение этими препаратами.

• Пациенты с другими первичными злокачественными новообразованиями в анамнезе исключаются, если им требуется лечение, которое будет мешать исследуемому лечению. Исключением являются случаи, когда естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима. Например:

  • Злокачественные новообразования, подвергнутые хирургическому лечению с целью лечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥2 лет до приема первой дозы исследуемого препарата.
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно вылеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания.
  • Хирургически/адекватно вылеченный локализованный рак простаты низкой степени злокачественности на ранней стадии без признаков заболевания или локализованный рак простаты низкого риска под наблюдением.
• Неспособность глотать пищу или любое состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта, препятствующее приему пероральных препаратов.
• История или наличие сердечно-сосудистых заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на участие в клиническом исследовании. Пациенты с QTcF > 470 мс при скрининге.
• История лечения туберкулеза в течение предшествующих двух лет.
• Текущие системные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции (включая вирусный гепатит) на момент начала исследуемого лечения (определяемые как требующие внутривенного [IV] противомикробного, противогрибкового или противовирусного препарата). Субъекты, получающие противомикробную, противогрибковую или противовирусную профилактику, специально не исключаются, если соблюдены все другие критерии включения/исключения, нет доказательств активной инфекции на момент включения и продолжающееся лечение не имеет значительного риска лекарственного взаимодействия с венетоклаксом.
• Известная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), которую лечат агентами, которые могут влиять на действие венетоклакса из-за потенциального лекарственного взаимодействия или повышенного риска миелотоксичности.
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, приемом исследуемого препарата, или ухудшить способность пациента получать протокольную терапию.
• Известное злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами.