Un estudio de fase 1/2, abierto, de roginolisib (IOA-244), un inhibidor selectivo de PI3Kδ biodisponible por vía oral en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) refractaria o recidivante en combinación con Venetoclax y rituximab

Criterios de inclusión:

• Pacientes con LLC en recaída/refractaria que cumplen con los criterios de iwCLL para requerir tratamiento.
• Pacientes con enfermedad mensurable definida por al menos uno de: linfocitosis circulante > 5000 células B/microlitro, afectación de la médula ósea > 30 %, esplenomegalia palpable o ganglios linfáticos > 1,5 cm. Se debe realizar y seguir una tomografía computarizada (TC) en el momento de la selección cada 2 ciclos (1 ciclo = 28 días).
• Los pacientes deben haber recibido al menos dos terapias previas para la LLC, incluida una terapia sistémica que contenga un inhibidor covalente de BTK.
• Pacientes que deseen someterse a una biopsia de médula ósea antes y durante el tratamiento.
• Edad ≥18 años, al momento de firmar el consentimiento informado aprobado por el IRB. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de venetoclax en combinación con roginolisib en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2.

• Los participantes deben cumplir con las siguientes funciones de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • Recuento de plaquetas ≥50 x 109/L^^^
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × LSN institucional
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min**
  • ^^^Trombocitopenia debido a la afectación de la médula por la LLC: > 30 x 109/l para el período de preinclusión de seguridad y 20 x 109/l para la parte aleatorizada del estudio.
  • *a menos que el aumento se atribuya a afectación de órganos leucémicos, hemólisis o síndrome de Gilbert. Los pacientes menores de 75 años pueden tener una bilirrubina de ≤ 3,0 × LSN
  • ** calculado según la fórmula de Cockcroft Gault o medido mediante recolección de orina de 24 horas
• Se pueden inscribir en el estudio pacientes con enfermedad del SNC clínicamente inactiva o enfermedad del SNC tratada que ya no sea sintomática, o que necesiten corticosteroides o anticonvulsivos. Para los pacientes que tienen síntomas presentes, se deben realizar imágenes y punción lumbar para excluir una afección del SNC que pueda afectar la realización del estudio.
• Voluntad de someterse a un tratamiento de médula ósea previo y durante el tratamiento para evaluar la ERM.

• Voluntad de utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.

  • Se desconocen los efectos de roginolisib en el feto humano en desarrollo.
  • Venetoclax puede causar daño embrionario fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Es probable que los agentes dirigidos contra CD20 causen una depleción de células B fetales. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y una prueba de embarazo en suero negativa en el día 1 del ciclo 1. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de roginolisib o venetoclax. La anticoncepción debe realizarse hasta 12 meses después de tomar la última dosis de rituximab.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
• Elegible para recibir profilaxis contra infecciones y atención de apoyo según las pautas institucionales.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con venetoclax o inhibidores de PI3K en los últimos 6 meses. Los pacientes no deben haber recibido ninguna terapia contra el cáncer dirigida contra la LLC dentro de las 5 semividas de la terapia antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto de la terapia del estudio. Con respecto a otro tipo de vacunas, incluidas las vacunas contra el SARS-Co2, estas están permitidas.
• Pacientes que requieren tratamiento continuo con inmunosupresores crónicos en dosis altas (p. ej., ciclosporina) o esteroides sistémicos > 20 mg de prednisona (o equivalente) una vez al día. Por ejemplo, pacientes con anemia hemolítica autoinmune (AIHA) no controlada o púrpura trombocitopenia idiopática (PTI), que requieren > 20 mg una vez al día (QD) de prednisona (o equivalente) para mantener niveles de hemoglobina > 8,0 g/dl o plaquetas > 10.000. mL sin soporte transfusional.
• Historial de transformación de CLL en linfoma no Hodgkin agresivo (transformación de Richter o leucemia prolinfocítica) que de otro modo puede interferir con la interpretación del resultado del estudio (incluida la evaluación de biomarcadores).
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1) con excepción de alopecia o fatiga. Cualquier IRAE de inmunoterapia previa debe tener una resolución completa y debe haberse resuelto al menos 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación para esta afección.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a roginolisib o venetoclax o sus componentes de formulación o agentes anti-CD20 previos más de 6 meses antes de iniciar los tratamientos del estudio.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune sistémica.

• Los participantes que reciban medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A no son elegibles. Se pueden administrar inhibidores moderados de CYP3A e inhibidores de P-gp cuando la dosis de venetoclax se reduce al 50%. De lo contrario, venetoclax está contraindicado en pacientes que requieren inductores potentes o moderados de CYP3A.

  • Debido a las investigaciones en curso, se recomienda consultar periódicamente bases de datos de referencia médica. Una de esas referencias es el sitio web de la FDA de EE. UU.: (Interacciones entre medicamentos | Documentos de política y orientación reglamentaria relevantes | FDA)
  • Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque venetoclax tiene el potencial de causar daño embriofetal y actualmente se desconoce el potencial de efectos teratogénicos o abortivos con roginolisib. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con roginolisib o venetoclax, se debe suspender la lactancia si la madre recibe tratamiento con estos agentes.

• Se excluyen los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas primarias cuando requieran terapia que interfiera con los tratamientos en investigación. Las excepciones son si la historia natural o el tratamiento no tienen el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación. Por ejemplo:

  • Neoplasias malignas tratadas quirúrgicamente con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
  • Cáncer de próstata localizado, en etapa temprana, de bajo grado, tratado quirúrgicamente o adecuadamente, sin evidencia de enfermedad o cáncer de próstata localizado de bajo riesgo en observación.
• Incapacidad para tragar alimentos o cualquier condición del tracto gastrointestinal superior que impida la administración de medicamentos orales.
• Historia o presencia de enfermedad cardiovascular, que en opinión del Investigador puede afectar la participación en el ensayo clínico. Pacientes con un QTcF> 470 ms en el momento del cribado.
• Historial de tratamiento de tuberculosis en los dos años anteriores.
• Infecciones bacterianas, fúngicas o virales sistémicas en curso (incluida también la infección viral por hepatitis) en el momento del inicio del tratamiento del estudio (definidas como la necesidad de agentes antimicrobianos, antifúngicos o antivirales intravenosos [IV]). Los sujetos que reciben profilaxis antimicrobiana, antifúngica o antiviral no están específicamente excluidos si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión, no hay evidencia de infección activa en el momento de la inscripción y el tratamiento en curso no tiene un riesgo significativo de interacción farmacológica con venetoclax.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que se trata con agentes que pueden interferir con el venetoclax debido a posibles interacciones entre medicamentos o un mayor riesgo de mielotoxicidad.
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, la administración del fármaco del estudio o afectaría la capacidad del paciente para recibir la terapia de protocolo.
• Abuso conocido de alcohol o sustancias.