Roginolisib (IOA-244) 的 1/2 期开放标签研究，Roginolisib (IOA-244) 是一种口服生物可利用的选择性 PI3Kδ 抑制剂，与 Venetoclax 和 Rituximab 联合治疗难治性/复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者

纳入标准：

• 符合 iwCLL 需要治疗标准的复发/难治性 CLL 患者。
• 患有可测量疾病的患者，定义为至少以下之一：循环淋巴细胞增多> 5000 B细胞/微升，骨髓受累> 30%，可触及的脾肿大或淋巴结> 1.5 cm。 筛查时必须进行计算机断层扫描 (CT)，并每 2 个周期进行一次随访（1 个周期 = 28 天）。
• 患者之前必须接受过至少两种 CLL 治疗，包括含有共价 BTK 抑制剂的全身治疗。
• 愿意接受治疗前和治疗中骨髓活检的患者。
• 签署IRB批准的知情同意书时年龄≥18岁。 由于目前尚无关于 18 岁以下参与者使用 Venetoclax 与 roginolisib 联合使用的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2。

• 参与者必须满足以下定义的以下器官和骨髓功能：

  • 血小板计数≥50 x 109/L^^^
  • 总胆红素 ≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3.0 × 机构 ULN
  • 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min**
  • ^^^因 CLL 骨髓受累而导致的血小板减少：安全磨合时 > 30 x 109/L，研究随机部分为 20 x 109/L
  • *除非增加归因于白血病器官受累、溶血或吉尔伯特综合征。 < 75 岁的患者的胆红素可能≤ 3.0 × ULN
  • ** 通过 Cockcroft Gault 公式计算或通过 24 小时尿液收集测量
• 患有临床非活动性中枢神经系统疾病或已治疗不再有症状的中枢神经系统疾病的患者，或者需要皮质类固醇或抗惊厥药的患者可以参加该研究。 对于出现症状的患者，必须进行影像学检查和腰椎穿刺，以排除可能影响研究进行的中枢神经系统疾病。
• 愿意接受治疗前和治疗中的骨髓来评估 MRD。

• 愿意在进入研究之前和参与研究期间采取适当的避孕措施。

  • roginolisib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。
  • 孕妇服用 Venetoclax 可能会对胚胎造成伤害。 抗 CD20 靶向药物可能会导致胎儿 B 细胞耗竭。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间采取适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 有生育能力的女性在筛查期间需要进行阴性血清妊娠检测，并在第 1 周期第 1 天进行阴性血清妊娠检测。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
  • 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及完成 roginolisib 或 venetoclax 给药后 4 个月内采取适当的避孕措施。 服用最后一剂利妥昔单抗后 12 个月内必须采取避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件，其中包括遵守本方案的要求。
• 有资格根据机构指南接受感染预防和支持性护理。

排除标准：

• 在过去 6 个月内接受过 Venetoclax 或 PI3K 抑制剂治疗的患者。 在第 1 周期第 1 天之前的 5 个治疗半衰期内，患者不得接受任何针对 CLL 的抗癌治疗。
• 在计划开始研究治疗后 30 天内接受过活疫苗的患者。 对于其他类型的疫苗，包括 SARS-Co2 疫苗，这些是允许的。
• 需要持续使用慢性高剂量免疫抑制剂（例如环孢素）或全身类固醇 > 20 mg 泼尼松（或等效物）QD 进行治疗的患者。 例如，患有不受控制的自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 或特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 的患者，需要每天一次 (QD) > 20 mg 的泼尼松（或等效物）以维持血红蛋白水平 > 8.0 g/dL 或血小板 > 10,000毫升，无输血支持。
• CLL 转化为侵袭性非霍奇金淋巴瘤（里氏转化或前淋巴细胞白血病）的历史，否则可能会干扰研究结果的解释（包括生物标志物评估）。
• 因既往抗癌治疗而导致的不良事件尚未恢复的患者（即残留毒性 > 1 级），脱发或疲劳除外。 先前免疫治疗产生的任何 irAE 必须完全解决，并且必须在第 1 周期第 1 日之前至少 2 周解决。
• 正在接受任何其他针对这种情况的研究药物的参与者。
• 在开始研究治疗前 6 个月以上，有由与 roginolisib 或 venetoclax 或其制剂成分或先前的抗 CD20 靶向剂类似的化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史。
• 有全身性自身免疫性疾病病史的患者。

• 接受任何 CYP3A 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的参与者均不符合资格。 当venetoclax剂量减少至50%时，可以给予中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂。 否则，需要强或中度 CYP3A 诱导剂的患者禁用 Venetoclax。

  • 由于研究正在进行，建议定期查阅医学参考数据库。 其中之一是美国 FDA 的网站：（药物相互作用 | 相关监管指南和政策文件 | FDA）
  • 作为登记/知情同意程序的一部分，参与者将被告知与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或参与者正在考虑新的非处方药或草药产品。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为venetoclax有可能造成胚胎-胎儿伤害，并且roginolisib的致畸或堕胎作用的可能性目前尚不清楚。 由于母亲接受罗吉诺利或维奈托克治疗后，哺乳婴儿中存在继发不良事件的未知但潜在的风险，因此如果母亲接受这些药物治疗，则应停止母乳喂养。

• 有其他原发性恶性肿瘤病史的患者在需要干扰研究治疗的治疗时被排除在外。 例外情况是自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估。 例如：

  • 以治愈为目的进行手术治疗的恶性肿瘤，并且在首次研究治疗剂量之前 ≥2 年没有已知的活动性疾病。
  • 经充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣。
  • 宫颈原位癌经过充分治疗，没有疾病证据。
  • 经手术/充分治疗的低级别、早期、局限性前列腺癌，无疾病证据或观察到的低风险局限性前列腺癌。
• 无法吞咽食物或任何上消化道状况妨碍口服药物。
• 研究者认为有心血管疾病史或存在心血管疾病可能会影响临床试验的参与。 筛查时 QTcF > 470 毫秒的患者。
• 过去两年内有结核病治疗史。
• 在开始研究治疗时持续存在全身性细菌、真菌或病毒感染（包括肝炎病毒感染）（定义为需要静脉注射 [IV] 抗菌剂、抗真菌剂或抗病毒剂）。 如果满足所有其他纳入/排除标准，入组时没有活动性感染的证据，并且正在进行的治疗不存在与维奈托克发生药物相互作用的显着风险，则不明确排除接受抗菌、抗真菌或抗病毒预防的受试者。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，由于潜在的药物相互作用或骨髓毒性风险增加，使用可能干扰维奈托克的药物进行治疗。
• 研究者认为任何严重或不受控制的医疗疾病或活动性感染可能会增加与研究参与、研究药物给药相关的风险，或会损害患者接受方案治疗的能力。
• 已知酗酒或滥用药物。