En fase 1/2, åpen etikett, studie av Roginolisib (IOA-244), en oralt biotilgjengelig, selektiv PI3Kδ-hemmer hos pasienter med refraktær/residiverende kronisk lymfatisk leukemi (KLL) i kombinasjon med Venetoclax og Rituximab

Inkluderingskriterier:

• Pasienter med residiverende/refraktær KLL som oppfyller iwCLL-kriteriene for behandlingsbehov.
• Pasienter med målbar sykdom som definert ved minst én av: sirkulerende lymfocytose > 5000 B-celler/mikroliter, benmargspåvirkning > 30 %, palpabel splenomegali eller lymfeknuter > 1,5 cm. Datatomografi (CT) ved screening må utføres og følges hver 2. syklus (1 syklus = 28 dager).
• Pasienter må ha mottatt minst to tidligere behandlinger for KLL inkludert systemisk behandling som inneholder en kovalent BTK-hemmer.
• Pasienter som er villige til å gjennomgå en forbehandling og på behandling av benmargsbiopsi.
• Alder ≥18 år, på tidspunktet for signering av IRB godkjente informert samtykke. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av venetoclax i kombinasjon med roginolisib hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2.

• Deltakere må oppfylle følgende organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Blodplateantall ≥50 x 109/L^^^
  • Total bilirubin ≤ 1,5 ×institusjonell øvre normalgrense (ULN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institusjonell ULN
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min**
  • ^^^Trombocytopeni på grunn av marginvolvering av KLL: > 30 x 109/L for sikkerhetsinnkjøringen, og 20 x 109/L for den randomiserte delen av studien
  • *med mindre økningen skyldes leukemisk organpåvirkning, hemolyse eller Gilberts syndrom. Pasienter som er < 75 år kan ha bilirubin på ≤ 3,0 × ULN
  • ** beregnet etter Cockcroft Gault-formelen eller målt ved 24 timers urinoppsamling
• Pasienter med klinisk inaktiv CNS-sykdom eller behandlet CNS-sykdom som ikke lenger er symptomatisk, eller som trenger kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan inkluderes i studien. For pasienter som har symptomer, må bildediagnostikk og lumbalpunksjon utføres for å utelukke en CNS-tilstand som kan påvirke studiegjennomføringen.
• Vilje til å gjennomgå en benmarg før og under behandling for å evaluere MRD.

• Vilje til å bruke adekvat prevensjon før studiestart og under studiedeltakelsens varighet.

  • Effekten av roginolisib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent.
  • Venetoclax kan forårsake fosterskader når det gis til gravide kvinner. Anti-CD20-målrettingsmidler vil sannsynligvis forårsake utarming av føtal B-celle. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Kvinner i fertil alder vil bli pålagt å ha en negativ serumgraviditetstest under screening og en negativ serumgraviditetstest på syklus 1 dag 1. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  • Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av roginolisib eller venetoclax. Prevensjon må utføres inntil 12 måneder etter inntak av siste rituximab-dose.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument, som inkluderer overholdelse av kravene i denne protokollen.
• Kvalifisert til å motta infeksjonsprofylakse og støttende behandling i henhold til institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har fått tidligere behandling med venetoclax eller PI3K-hemmere de siste 6 månedene. Pasienter må ikke ha hatt noen CLL-rettet antikreftbehandling innen 5 halveringstider av behandlingen før syklus 1 dag 1.
• Pasienter som har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studiebehandling. Med hensyn til andre typer vaksiner, inkludert SARS-Co2-vaksiner, er disse tillatt.
• Pasienter som trenger pågående behandling med kroniske høydose immunsuppressiva (f.eks. ciklosporin) eller systemiske steroider > 20 mg prednison (eller tilsvarende) QD. For eksempel pasienter med ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopeni purpura (ITP), som krever > 20 mg en gang daglig (QD) prednison (eller tilsvarende) for å opprettholde hemoglobinnivåer på >8,0 g/dL eller blodplater > 10 000 ml uten transfusjonsstøtte.
• Historie med transformasjon av KLL til aggressivt non-Hodgkin lymfom (Richters transformasjon eller pro-lymfocytisk leukemi) som ellers kan forstyrre tolkningen av resultatet av studien (inkludert biomarkørevaluering).
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia eller fatigue. Eventuelle irAE fra tidligere immunterapi må ha fullstendig oppløsning og må ha forsvunnet minst 2 uker før syklus 1 dag 1.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler for denne tilstanden.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som roginolisib eller venetoclax eller deres formuleringskomponenter eller tidligere anti-CD20-målrettingsmidler mer enn 6 måneder før initiering av studiebehandlinger.
• Pasienter med en historie med systemisk autoimmun sykdom.

• Deltakere som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A er ikke kvalifisert. Moderate CYP3A-hemmere og P-gp-hemmere kan administreres når venetoklaksdosen reduseres til 50 %. Ellers er venetoklaks kontraindisert hos pasienter som trenger sterke eller moderate CYP3A-induktorer.

  • På grunn av pågående forskning anbefales det å konsultere medisinske referansedatabaser regelmessig. En slik referanse er nettstedet til US-FDA: (Drug Interactions | Relevant Regulatory Guidance and Policy Documents | FDA)
  • Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva de skal gjøre hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi venetoklaks har potensial til å forårsake embryo-føtal skade, og potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter med roginolisib er foreløpig ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med roginolisib eller venetoclax, bør amming avbrytes hvis moren behandles med disse midlene.

• Pasienter med en historie med annen primær malignitet ekskluderes når de trenger terapi som vil forstyrre undersøkelsesbehandlingene. Unntak er dersom naturhistorien eller behandlingen ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet. For eksempel:

  • Maligniteter kirurgisk behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥2 år før den første dosen av studiebehandlingen.
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
  • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten tegn på sykdom.
  • Kirurgisk/tilstrekkelig behandlet lavgradig lokalisert prostatakreft i tidlig stadium uten tegn på sykdom eller lokalisert prostatakreft med lav risiko ved observasjon.
• Manglende evne til å svelge mat eller enhver tilstand i den øvre mage-tarmkanalen som utelukker administrering av orale medisiner.
• Anamnese eller tilstedeværelse av kardiovaskulær sykdom, som etter etterforskerens mening kan påvirke deltakelsen i den kliniske studien. Pasienter med QTcF > 470 msek ved screening.
• Historie med tuberkulosebehandling i løpet av de siste to årene.
• Pågående systemiske bakterielle, sopp- eller virusinfeksjoner (inkludert også hepatittvirusinfeksjon) på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen (definert som å kreve intravenøse [IV] antimikrobielle, antifungale eller antivirale midler). Pasienter på antimikrobiell, soppdrepende eller antiviral profylakse er ikke spesifikt ekskludert dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt, det ikke er bevis for aktiv infeksjon ved innrullering, og pågående behandling ikke har en signifikant risiko for legemiddelinteraksjon med venetoclax.
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) som behandles med midler som kan forstyrre venetoklaks på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner eller økt risiko for myelotoksisitet.
• Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, studielegemiddeladministrering eller vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling.
• Kjent alkohol- eller rusmisbruk.