Eine offene Phase-1/2-Studie zu Roginolisib (IOA-244), einem oral bioverfügbaren, selektiven PI3Kδ-Inhibitor bei Patienten mit refraktärer/rezidivierter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Venetoclax und Rituximab

Einschlusskriterien:

• Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL, die die iwCLL-Kriterien für eine Behandlung erfüllen.
• Patienten mit messbarer Erkrankung, definiert durch mindestens eines der folgenden Merkmale: zirkulierende Lymphozytose > 5000 B-Zellen/Mikroliter, Knochenmarksbeteiligung > 30 %, tastbare Splenomegalie oder Lymphknoten > 1,5 cm. Eine Computertomographie (CT) beim Screening muss alle 2 Zyklen (1 Zyklus = 28 Tage) durchgeführt und überwacht werden.
• Die Patienten müssen zuvor mindestens zwei Therapien gegen CLL erhalten haben, darunter eine systemische Therapie mit einem kovalenten BTK-Inhibitor.
• Patienten, die bereit sind, sich vor und während der Behandlung einer Knochenmarkbiopsie zu unterziehen.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der vom IRB genehmigten Einverständniserklärung. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Venetoclax in Kombination mit Roginolisib bei Teilnehmern unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • Thrombozytenzahl ≥50 x 109/L^^^
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionelle ULN
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min**
  • ^^^Thrombozytopenie aufgrund einer Markbeteiligung bei CLL: > 30 x 109/L für den Sicherheits-Run-in und 20 x 109/L für den randomisierten Teil der Studie
  • *sofern der Anstieg nicht auf eine leukämische Organbeteiligung, Hämolyse oder Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist. Bei Patienten unter 75 Jahren kann ein Bilirubinwert von ≤ 3,0 × ULN vorliegen
  • ** berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung
• Patienten mit einer klinisch inaktiven ZNS-Erkrankung oder einer behandelten ZNS-Erkrankung, die keine Symptome mehr aufweist, oder die Kortikosteroide oder Antikonvulsiva benötigen, können in die Studie aufgenommen werden. Bei Patienten mit bestehenden Symptomen müssen eine Bildgebung und eine Lumbalpunktion durchgeführt werden, um eine ZNS-Erkrankung auszuschließen, die sich auf die Studiendurchführung auswirken könnte.
• Bereitschaft, sich vor und während der Behandlung einer Knochenmarkuntersuchung zur Beurteilung der MRD zu unterziehen.

• Bereitschaft zur Anwendung angemessener Verhütungsmittel vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme.

  • Die Auswirkungen von Roginolisib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt.
  • Venetoclax kann bei schwangeren Frauen zu Schäden am Embryo und Fötus führen. Anti-CD20-Targeting-Wirkstoffe führen wahrscheinlich zu einer Depletion der fetalen B-Zellen. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings einen negativen Serumschwangerschaftstest und am ersten Zyklustag 1 einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  • Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Roginolisib oder Venetoclax eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Empfängnisverhütung muss bis zu 12 Monate nach Einnahme der letzten Rituximab-Dosis erfolgen.
• Fähigkeit zum Verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, die die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls beinhaltet.
• Anspruch auf Infektionsprophylaxe und unterstützende Pflege gemäß den institutionellen Richtlinien.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die in den letzten 6 Monaten zuvor eine Behandlung mit Venetoclax oder PI3K-Inhibitoren erhalten haben. Die Patienten dürfen innerhalb der 5 Halbwertszeiten der Therapie vor Zyklus 1, Tag 1, keine gegen CLL gerichtete Krebstherapie erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach geplantem Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten haben. Andere Arten von Impfstoffen, einschließlich SARS-Co2-Impfstoffe, sind zulässig.
• Patienten, die eine fortlaufende Behandlung mit chronisch hochdosierten Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin) oder systemischen Steroiden > 20 mg Prednison (oder Äquivalent) einmal täglich benötigen. Zum Beispiel Patienten mit unkontrollierter autoimmunhämolytischer Anämie (AIHA) oder idiopathischer Thrombozytopenie purpura (ITP), die > 20 mg einmal täglich (QD) Prednison (oder Äquivalent) benötigen, um einen Hämoglobinspiegel von > 8,0 g/dl oder Blutplättchen > 10.000 aufrechtzuerhalten ml ohne Transfusionsunterstützung.
• Vorgeschichte der Transformation von CLL zu aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (Richter-Transformation oder prolymphozytäre Leukämie), die andernfalls die Interpretation der Studienergebnisse (einschließlich der Biomarker-Bewertung) beeinträchtigen könnte.
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie oder Müdigkeit. Alle irAEs aus einer vorherigen Immuntherapie müssen vollständig abgeklungen sein und müssen mindestens 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, abgeklungen sein.
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate für diese Erkrankung erhalten.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die mehr als 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlungen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Roginolisib oder Venetoclax oder deren Formulierungsbestandteile oder frühere Anti-CD20-Targeting-Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Patienten mit einer systemischen Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte.

• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Moderate CYP3A-Inhibitoren und P-gp-Inhibitoren können verabreicht werden, wenn die Venetoclax-Dosis auf 50 % reduziert wird. Ansonsten ist Venetoclax bei Patienten kontraindiziert, die starke oder mäßige CYP3A-Induktoren benötigen.

  • Aufgrund der laufenden Forschung wird empfohlen, regelmäßig medizinische Referenzdatenbanken zu konsultieren. Eine solche Referenz ist die Website der US-FDA: (Drug Interactions | Relevant Regulatory Guidance and Policy Documents | FDA)
  • Im Rahmen der Anmelde-/Einwilligungsverfahren wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen informiert und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Venetoclax das Potenzial hat, embryofetale Schäden zu verursachen, und das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen von Roginolisib derzeit nicht bekannt ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Roginolisib oder Venetoclax ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit diesen Wirkstoffen behandelt wird.

• Patienten mit anderen primären bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte werden ausgeschlossen, wenn sie eine Therapie benötigen, die die Prüfbehandlungen beeinträchtigt. Ausnahmen bestehen, wenn der natürliche Verlauf oder die Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen. Zum Beispiel:

  • Malignome, die mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt wurden und bei denen seit ≥2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Chirurgisch/angemessen behandelter, niedriggradiger, lokalisierter Prostatakrebs im Frühstadium ohne Anzeichen einer Erkrankung oder lokalisierter Prostatakrebs mit geringem Risiko bei Beobachtung.
• Unfähigkeit, Nahrung zu schlucken, oder eine Erkrankung des oberen Gastrointestinaltrakts, die die Verabreichung oraler Medikamente ausschließt.
• Anamnese oder Vorliegen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, die sich nach Ansicht des Prüfarztes auf die Teilnahme an der klinischen Studie auswirken kann. Patienten mit einem QTcF > 470 ms beim Screening.
• Vorgeschichte einer Tuberkulosebehandlung in den letzten zwei Jahren.
• Anhaltende systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen (einschließlich einer Hepatitis-Virusinfektion) zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung (definiert als die Notwendigkeit intravenöser [IV] antimikrobieller, antimykotischer oder antiviraler Wirkstoffe). Probanden, die eine antimikrobielle, antimykotische oder antivirale Prophylaxe erhalten, werden nicht ausdrücklich ausgeschlossen, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind, bei der Aufnahme keine Hinweise auf eine aktive Infektion vorliegen und bei der laufenden Behandlung kein signifikantes Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung mit Venetoclax besteht.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die mit Wirkstoffen behandelt wird, die Venetoclax aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen oder eines erhöhten Risikos einer Myelotoxizität beeinträchtigen können.
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen würde.
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.