Fázis 1/2, nyílt vizsgálat, a roginolisib (IOA-244), egy orálisan biológiailag hozzáférhető, szelektív PI3Kδ-inhibitor vizsgálata refrakter/relapszusos krónikus limfocitás leukémiában (CLL) szenvedő betegeknél Venetoclax-szal és rituximabbal kombinálva

Bevételi kritériumok:

• Relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegek, akik megfelelnek az iwCLL kezelésre szoruló kritériumainak.
• Mérhető betegségben szenvedő betegek a következők legalább egyike szerint: keringő limfocitózis > 5000 B sejt/mikroliter, csontvelő érintettség > 30%, tapintható splenomegalia vagy nyirokcsomók > 1,5 cm. A szűréskor számítógépes tomográfiát (CT) 2 ciklusonként kell elvégezni és követni (1 ciklus = 28 nap).
• A betegeknek legalább két korábbi CLL-kezelésben kell részesülniük, beleértve a kovalens BTK-gátlót tartalmazó szisztémás terápiát.
• Olyan betegek, akik hajlandóak előkezelésen és kezelés alatt álló csontvelő-biopszián.
• Életkor ≥18 év, az IRB által jóváhagyott tájékozott beleegyezés aláírásakor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a nemkívánatos eseményekről a venetoklax roginolisibbel kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb résztvevőknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤ 2.

• A résztvevőknek teljesíteniük kell a következő szervi és csontvelői funkciókat az alábbiak szerint:

  • Thrombocytaszám ≥50 x 109/L^^^
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × intézményi ULN
  • Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc**
  • ^^^ Thrombocytopenia a CLL csontvelő érintettsége miatt: > 30 x 109/l a biztonsági bejáratásnál és 20 x 109/l a vizsgálat randomizált részében
  • * kivéve, ha a növekedés a leukémiás szervek érintettségének, hemolízisnek vagy Gilbert-szindrómának tulajdonítható. A 75 évnél fiatalabb betegek bilirubinszintje ≤ 3,0 × ULN
  • ** a Cockcroft Gault képlet alapján számítva vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve
• Klinikailag inaktív központi idegrendszeri betegségben vagy olyan kezelt központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegeket vonhatnak be a vizsgálatba, akik már nem tünetmentesek, vagy akiknek kortikoszteroidokra vagy görcsoldókra van szükségük. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetek jelentkeznek, képalkotó vizsgálatot és lumbálpunkciót kell végezni, hogy kizárjanak egy olyan központi idegrendszeri állapotot, amely befolyásolhatja a vizsgálat lefolytatását.
• Hajlandóság az előkezelésre és a kezelés alatti csontvelőre az MRD értékelésére.

• Hajlandóság a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálatba való belépés előtt és a tanulmányban való részvétel időtartama alatt.

  • A roginolisibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert.
  • A Venetoclax embrió magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. Az anti-CD20 célzó szerek valószínűleg a magzati B-sejtek kimerülését okozzák. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a szűrés során, és negatív szérum terhességi tesztet az 1. ciklus 1. napján. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
  • Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a roginolisib vagy venetoclax beadása után 4 hónappal. A fogamzásgátlást az utolsó rituximab adag bevételét követő 12 hónapig kell alkalmazni.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot, amely tartalmazza a jelen jegyzőkönyv követelményeinek való megfelelést.
• Jogosult fertőzés-profilaxisra és támogató ellátásra az intézményi irányelvek szerint.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik korábban venetoclax-szal vagy PI3K-gátlókkal kezeltek az elmúlt 6 hónapban. A betegek nem részesülhetnek CLL-re irányított rákellenes kezelésben a terápia 5 felezési idejében az 1. ciklus 1. napját megelőzően.
• Azok a betegek, akik a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül élő vakcinát kaptak. Más típusú oltóanyagok, köztük a SARS-Co2 elleni vakcinák megengedettek.
• Olyan betegek, akik folyamatos kezelést igényelnek krónikus, nagy dózisú immunszuppresszánsokkal (például ciklosporinnal) vagy szisztémás szteroidokkal > 20 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű) QD. Például kontrollálatlan autoimmun hemolitikus anémiában (AIHA) vagy idiopátiás thrombocytopenia purpurában (ITP) szenvedő betegeknél, akiknél napi egyszeri (QD) > 20 mg prednizonra (vagy azzal egyenértékűre) van szükség a hemoglobinszint >8,0 g/dl vagy a vérlemezkeszám >10 000 szinten tartásához. ml transzfúziós támogatás nélkül.
• A CLL agresszív non-Hodgkin limfómává történő átalakulása (Richter-transzformáció vagy pro-limfocita leukémia), amely egyébként megzavarhatja a vizsgálat eredményének értelmezését (beleértve a biomarker értékelését is).
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz a reziduális toxicitásuk > 1. fokozat), az alopecia vagy a fáradtság kivételével. A korábbi immunterápiából származó bármely irAE-nek teljesnek kell lennie, és legalább 2 héttel a Cycle1 Day1 előtt meg kell szűnnie.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak erre az állapotra.
• A roginolisibhez vagy venetoclaxhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében, vagy azok összetételében vagy korábbi anti-CD20 célzó szerekben több mint 6 hónappal a vizsgálati kezelések megkezdése előtt.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében szisztémás autoimmun betegség szerepel.

• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A inhibitorok vagy induktorok, nem jogosultak. Mérsékelt CYP3A gátlók és P-gp inhibitorok adhatók be, ha a venetoclax adagját 50%-ra csökkentik. Egyébként a venetoclax ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek erős vagy mérsékelt CYP3A-induktorra van szükségük.

  • A folyamatos kutatások miatt javasolt az orvosi referenciaadatbázisok rendszeres tanulmányozása. Az egyik ilyen hivatkozás az US-FDA webhelye: (Drug Interactions | Relevant Regulatory Guidelines and Policy Documents | FDA)
  • A beiratkozási/informált beleegyezési eljárások részeként a résztvevő tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a résztvevő új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a venetoclax potenciálisan embrió-magzati károsodást okozhat, és a roginolisib teratogén vagy abortuszt okozó hatásai jelenleg nem ismertek. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya roginolisib- vagy venetoklax-kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ezekkel a szerekkel kezelik.

• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében más elsődleges rosszindulatú daganat szerepel, kizárásra kerülnek, ha olyan kezelésre van szükségük, amely megzavarja a vizsgálati kezeléseket. Kivételt képeznek, ha a természetes anamnézis vagy a kezelés nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését. Például:

  • Gyógyító szándékkal sebészileg kezelt rosszindulatú daganatok, amelyekben a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 2 évig nem volt ismert aktív betegség.
  • Megfelelően kezelt nem melanoma bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül.
  • Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
  • Műtétileg/megfelelően kezelt, alacsony fokú, korai stádiumú, lokalizált prosztatarák betegségre utaló jelek nélkül, vagy megfigyelés alapján alacsony kockázatú lokalizált prosztatarák.
• Az étel lenyelésének képtelensége vagy a felső gyomor-bél traktus bármely olyan állapota, amely kizárja az orális gyógyszerek alkalmazását.
• Szív- és érrendszeri betegség kórtörténete vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a klinikai vizsgálatban való részvételt. Olyan betegek, akiknél a QTcF > 470 msec a szűréskor.
• A tuberkulózis kezelésének története az elmúlt két évben.
• Folyamatos szisztémás bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzések (beleértve a hepatitis vírusfertőzést is) a vizsgálati kezelés megkezdésekor (amelynek meghatározása szerint intravénás [IV] antimikrobiális, gombaellenes vagy vírusellenes szerek szükségesek). Az antimikrobiális, gombaellenes vagy vírusellenes profilaxisban részesülő alanyok nincsenek kifejezetten kizárva, ha az összes többi felvételi/kizárási kritérium teljesül, nincs bizonyíték aktív fertőzésre a beiratkozáskor, és a folyamatban lévő kezelés nem jelent jelentős kockázatot a venetoklaxszal történő gyógyszerkölcsönhatásnak.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, amelyet olyan szerekkel kezelnek, amelyek a lehetséges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások vagy a myelotoxicitás fokozott kockázata miatt befolyásolhatják a venetoclaxot.
• Bármilyen súlyos vagy nem kontrollált egészségügyi rendellenesség vagy aktív fertőzés, amely a Vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel, a vizsgálati gyógyszer adásával összefüggő kockázatot, vagy ronthatja a beteg protokollterápiában részesülő képességét.
• Ismert alkohol- vagy szerhasználat.