Otwarte badanie fazy 1/2 dotyczące Roginolizybu (IOA-244), doustnego biodostępnego, selektywnego inhibitora PI3Kδ u pacjentów z oporną na leczenie/nawrotową przewlekłą białaczką limfatyczną (CLL) w skojarzeniu z wenetoklaksem i rytuksymabem

Kryteria włączenia:

• Pacjenci z nawrotową/oporną na leczenie CLL, którzy spełniają kryteria iwCLL wymagające leczenia.
• Pacjenci z chorobą mierzalną definiowaną na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów: limfocytoza krążąca > 5000 komórek B/mikrolitr, zajęcie szpiku kostnego > 30%, wyczuwalna splenomegalia lub węzły chłonne > 1,5 cm. Podczas badania przesiewowego należy wykonać tomografię komputerową (CT), którą należy powtarzać co 2 cykle (1 cykl = 28 dni).
• Pacjenci musieli wcześniej przejść co najmniej dwie terapie CLL, w tym terapię ogólnoustrojową zawierającą kowalencyjny inhibitor BTK.
• Pacjenci chcący poddać się biopsji szpiku kostnego przed leczeniem i w trakcie leczenia.
• Wiek ≥18 lat w chwili podpisania świadomej zgody zatwierdzonej przez IRB. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania lub działań niepożądanych stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z roginolizybem u uczestników w wieku <18 lat, dzieci zostały wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań z udziałem dzieci.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje narządów i szpiku określone poniżej:

  • Liczba płytek krwi ≥50 x 109/L^^^
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × ULN instytucji
  • Klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min**
  • ^^^Małopłytkowość spowodowana zajęciem szpiku w PBL: > 30 x 109/l w okresie bezpieczeństwa i 20 x 109/l w randomizowanej części badania
  • *chyba że wzrost wynika z zajęcia narządów białaczkowych, hemolizy lub zespołu Gilberta. Pacjenci w wieku < 75 lat mogą mieć bilirubinę ≤ 3,0 × GGN
  • ** obliczone według wzoru Cockcrofta Gaulta lub zmierzone na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu
• Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z klinicznie nieaktywną chorobą OUN lub leczoną chorobą OUN, która nie daje już objawów, lub którzy wymagają kortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych. W przypadku pacjentów, u których występują objawy, należy wykonać badania obrazowe i nakłucie lędźwiowe, aby wykluczyć chorobę OUN, która może mieć wpływ na przebieg badania.
• Chęć poddania się badaniu szpiku kostnego przed i w trakcie leczenia w celu oceny MRD.

• Chęć stosowania odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania i przez cały okres jego uczestnictwa.

  • Nie jest znany wpływ roginolizybu na rozwijający się płód ludzki.
  • Wenetoklaks podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie zarodka i płodu. Środki nakierowane przeciwko CD20 prawdopodobnie powodują zmniejszenie liczby limfocytów B u płodu. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału. Kobiety w wieku rozrodczym będą musiały uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas badań przesiewowych oraz ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w dniu 1. cyklu 1. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
  • Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania roginolizybu lub wenetoklaksu. Antykoncepcję należy stosować do 12 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki rytuksymabu.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymogami niniejszego protokołu.
• Kwalifikuje się do profilaktyki infekcji i opieki wspomagającej zgodnie z wytycznymi instytucji.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni wenetoklaksem lub inhibitorami PI3K w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnego leczenia przeciwnowotworowego ukierunkowanego na CLL w ciągu 5 okresów półtrwania terapii przed pierwszym dniem cyklu 1.
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia objętego badaniem. W przypadku pozostałych typów szczepionek, w tym szczepionek SARS-Co2, są one dozwolone.
• Pacjenci wymagający ciągłego leczenia dużymi dawkami leków immunosupresyjnych (np. cyklosporyny) lub steroidów o działaniu ogólnoustrojowym w dawce > 20 mg prednizonu (lub równoważnej dawki) raz na dobę. Na przykład pacjenci z niekontrolowaną autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną (AIHA) lub idiopatyczną plamicą małopłytkową (ITP), którzy wymagają > 20 mg prednizonu (lub jego odpowiednika) raz dziennie (lub jego odpowiednika) w celu utrzymania poziomu hemoglobiny > 8,0 g/dl lub płytek krwi > 10 000 mL bez wsparcia transfuzji.
• Historia transformacji CLL w agresywnego chłoniaka nieziarniczego (transformacja Richtera lub białaczka prolimfocytowa), która w przeciwnym razie może zakłócać interpretację wyniku badania (w tym ocenę biomarkerów).
• Pacjenci, którzy nie ustąpili po wystąpieniu działań niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. z toksycznością resztkową > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia lub zmęczenia. Wszelkie irAE powstałe w wyniku wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić i muszą ustąpić co najmniej 2 tygodnie przed dniem 1 cyklu 1.
• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki lecznicze w związku z tą chorobą.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do roginolizybu lub wenetoklaksu lub składników ich preparatów lub wcześniejszych środków nakierowanych na CD20 ponad 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Pacjenci z układową chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie.

• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A nie kwalifikują się. Umiarkowane inhibitory CYP3A i P-gp można podawać po zmniejszeniu dawki wenetoklaksu do 50%. W przeciwnym razie wenetoklaks jest przeciwwskazany u pacjentów wymagających silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A.

  • Ze względu na trwające badania zaleca się regularne przeglądanie medycznych baz danych. Jednym z takich odnośników jest strona internetowa amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków: (Interakcje leków | Odpowiednie wytyczne i dokumenty dotyczące polityki regulacyjnej | FDA)
  • W ramach procedur rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie mu nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa zastosowanie nowego leku dostępnego bez recepty lub produkt ziołowy.
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ wenetoklaks może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, a potencjalne działanie teratogenne lub poronne roginolizybu jest obecnie nieznane. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki roginolizybem lub wenetoklaksem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tymi lekami.

• Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w wywiadzie są wykluczani, jeśli wymagają leczenia, które będzie zakłócać leczenie eksperymentalne. Wyjątkiem są przypadki, gdy historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia. Na przykład:

  • Nowotwory złośliwe leczone chirurgicznie w celu wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez ≥2 lata przed pierwszą dawką badanego leku.
  • Odpowiednio leczony rak skóry inny niż czerniak lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby.
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez cech choroby.
  • Chirurgicznie/odpowiednio leczony zlokalizowany rak prostaty o niskim stopniu złośliwości, we wczesnym stadium, bez cech choroby lub zlokalizowanego raka prostaty o niskim ryzyku podczas obserwacji.
• Niemożność połykania pokarmu lub jakikolwiek stan górnego odcinka przewodu pokarmowego uniemożliwiający podanie leków doustnych.
• Historia lub obecność choroby sercowo-naczyniowej, która w opinii Badacza może mieć wpływ na udział w badaniu klinicznym. Pacjenci z QTcF > 470 ms w momencie badania przesiewowego.
• Historia leczenia gruźlicy w ciągu ostatnich dwóch lat.
• Trwające ogólnoustrojowe zakażenia bakteryjne, grzybicze lub wirusowe (w tym także wirusowe zapalenie wątroby) w momencie rozpoczęcia leczenia badanego (zdefiniowane jako wymagające dożylnego [IV] środków przeciwdrobnoustrojowych, przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych). Pacjenci otrzymujący profilaktykę przeciwdrobnoustrojową, przeciwgrzybiczą lub przeciwwirusową nie są specjalnie wykluczani, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wykluczenia, w momencie włączenia nie ma dowodów na aktywne zakażenie, a trwające leczenie nie wiąże się ze znaczącym ryzykiem interakcji lekowych z wenetoklaksem.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które jest leczone środkami, które mogą zakłócać działanie wenetoklaksu ze względu na potencjalne interakcje lekowe lub zwiększone ryzyko mielotoksyczności.
• Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie chorobowe lub aktywna infekcja, która w opinii Badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu, podawaniem badanego leku lub pogarszać zdolność pacjenta do otrzymania protokołu terapii.
• Znane nadużywanie alkoholu lub substancji psychoaktywnych.