En fas 1/2, öppen studie, studie av Roginolisib (IOA-244), en oralt biotillgänglig, selektiv PI3Kδ-hämmare hos patienter med refraktär/återfallande kronisk lymfatisk leukemi (KLL) i kombination med Venetoclax och Rituximab

Inklusionskriterier:

• Patienter med recidiverande/refraktär KLL som uppfyller iwCLL-kriterierna för behandlingsbehov.
• Patienter med mätbar sjukdom som definieras av minst en av: cirkulerande lymfocytos > 5000 B-celler/mikroliter, benmärgspåverkan > 30 %, palpabel splenomegali eller lymfkörtlar > 1,5 cm. Datortomografi (CT) vid screening måste utföras och följas varannan cykel (1 cykel = 28 dagar).
• Patienter måste ha fått minst två tidigare behandlingar för KLL inklusive systemisk behandling som innehåller en kovalent BTK-hämmare.
• Patienter som är villiga att genomgå en förbehandling och på behandling benmärgsbiopsi.
• Ålder ≥18 år, vid tidpunkten för undertecknandet av IRB:s godkända informerade samtycke. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av venetoclax i kombination med roginolisib hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤ 2.

• Deltagare måste uppfylla följande organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Trombocytantal ≥50 x 109/L^^^
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionell ULN
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min**
  • ^^^Trombocytopeni på grund av märgsinblandning av KLL: > 30 x 109/L för säkerhetsinkörningen och 20 x 109/L för den randomiserade delen av studien
  • *om inte ökningen tillskrivs leukemiorganinblandning, hemolys eller Gilberts syndrom. Patienter som är < 75 år kan ha bilirubin på ≤ 3,0 × ULN
  • ** beräknat med Cockcroft Gault-formeln eller mätt med 24 timmars urinuppsamling
• Patienter med kliniskt inaktiv CNS-sjukdom eller behandlad CNS-sjukdom som inte längre är symtomatisk, eller som behöver kortikosteroider eller antikonvulsiva medel kan inkluderas i studien. För patienter som har symtom måste avbildning och lumbalpunktion utföras för att utesluta ett CNS-tillstånd som kan påverka studiens genomförande.
• Villighet att genomgå benmärg för förbehandling och under behandling för att utvärdera MRD.

• Villighet att använda adekvat preventivmedel innan studiestart och under hela studiedeltagandet.

  • Effekterna av roginolisib på det växande mänskliga fostret är okända.
  • Venetoclax kan orsaka fosterskador på embryot när det ges till gravida kvinnor. Anti-CD20-målinriktade medel orsakar sannolikt utarmning av fetala B-celler. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet. Kvinnor i fertil ålder kommer att behöva ha ett negativt serumgraviditetstest under screening och ett negativt serumgraviditetstest på cykel 1 dag 1. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
  • Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av roginolisib eller venetoclax. Preventivmedel måste utföras upp till 12 månader efter att ha tagit den sista rituximabdosen.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av kraven i detta protokoll.
• Kvalificerad att få infektionsprofylax och stödjande vård enligt institutionella riktlinjer.

Uteslutningskriterier:

• Patienter som tidigare har fått behandling med venetoclax eller PI3K-hämmare under de senaste 6 månaderna. Patienter får inte ha haft någon CLL-riktad anticancerterapi inom 5 halveringstider av behandlingen före cykel 1 dag 1.
• Patienter som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. När det gäller andra typer av vacciner, inklusive SARS-Co2-vacciner, är dessa tillåtna.
• Patienter som behöver pågående behandling med kroniska höga doser immunsuppressiva medel (t.ex. ciklosporin) eller systemiska steroider > 20 mg prednison (eller motsvarande) QD. Till exempel patienter med okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopeni purpura (ITP), som kräver > 20 mg en gång dagligen (QD) av prednison (eller motsvarande) för att bibehålla hemoglobinnivåer på >8,0 g/dL eller blodplättar > 10 000 ml utan transfusionsstöd.
• Historik med transformation av KLL till aggressivt non-Hodgkin-lymfom (Richters transformation eller pro-lymfocytisk leukemi) som annars kan störa tolkningen av studiens resultat (inklusive biomarkörutvärdering).
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci eller trötthet. Eventuella irAE från tidigare immunterapi måste ha fullständig upplösning och måste ha försvunnit minst 2 veckor före cykel 1 dag 1.
• Deltagare som får andra undersökningsmedel för detta tillstånd.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som roginolisib eller venetoclax eller deras formuleringskomponenter eller tidigare anti-CD20-målinriktningsmedel mer än 6 månader innan studiebehandlingar påbörjas.
• Patienter med en historia av systemisk autoimmun sjukdom.

• Deltagare som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A är inte berättigade. Måttliga CYP3A-hämmare och P-gp-hämmare kan administreras när venetoclax-dosen reduceras till 50 %. Annars är venetoclax kontraindicerat hos patienter som behöver starka eller måttliga CYP3A-inducerare.

  • På grund av pågående forskning rekommenderas att regelbundet konsultera medicinska referensdatabaser. En sådan referens är US-FDA:s webbplats: (Drug Interactions | Relevant Regulatory Guidance and Policy Documents | FDA)
  • Som en del av procedurerna för inskrivning/informerat samtycke kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom venetoclax har potential att orsaka embryo-fosterskada, och potentialen för teratogena eller abortframkallande effekter med roginolisib är för närvarande okänd. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med roginolisib eller venetoclax bör amning avbrytas om mamman behandlas med dessa medel.

• Patienter med annan primär malignitet i anamnesen utesluts när de behöver terapi som kommer att störa undersökningsbehandlingarna. Undantag är om den naturliga historien eller behandlingen inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av prövningsregimen. Till exempel:

  • Maligniteter kirurgiskt behandlade med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande i ≥2 år före den första dosen av studiebehandlingen.
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
  • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom.
  • Kirurgiskt/tillräckligt behandlad låggradig lokaliserad prostatacancer i tidigt stadium utan tecken på sjukdom eller lokaliserad prostatacancer med låg risk vid observation.
• Oförmåga att svälja mat eller något tillstånd i den övre mag-tarmkanalen som utesluter administrering av orala läkemedel.
• Historik eller förekomst av hjärt-kärlsjukdom, som enligt utredarens uppfattning kan påverka deltagandet i den kliniska prövningen. Patienter med QTcF > 470 msek vid screening.
• Historik av tuberkulosbehandling under de föregående två åren.
• Pågående systemiska bakteriella, svamp- eller virusinfektioner (inklusive även hepatitvirusinfektion) vid tidpunkten för inledande av studiebehandlingen (definierad som att den kräver intravenösa [IV] antimikrobiella, svampdödande eller antivirala medel). Patienter på antimikrobiell, svampdödande eller antiviral profylax är inte specifikt uteslutna om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda, det inte finns några tecken på aktiv infektion vid inskrivningen och pågående behandling inte har någon signifikant risk för läkemedelsinteraktion med venetoclax.
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) som behandlas med medel som kan interferera med venetoclax på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner eller ökad risk för myelotoxicitet.
• Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar eller aktiva infektioner som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande, administrering av studieläkemedel eller skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling.
• Känt alkohol- eller drogmissbruk.