Een fase 1/2, open label onderzoek naar Roginolisib (IOA-244), een oraal biologisch beschikbare, selectieve PI3Kδ-remmer bij patiënten met refractaire/recidiverende chronische lymfatische leukemie (CLL) in combinatie met Venetoclax en Rituximab

Inclusiecriteria:

• Patiënten met recidiverende/refractaire CLL die voldoen aan de iwCLL-criteria voor behandeling.
• Patiënten met meetbare ziekte zoals gedefinieerd door ten minste één van: circulerende lymfocytose > 5000 B-cellen/microliter, betrokkenheid van beenmerg > 30%, voelbare splenomegalie of lymfeklieren > 1,5 cm. Computertomografie (CT) bij screening moet elke 2 cycli worden uitgevoerd en gevolgd (1 cyclus = 28 dagen).
• Patiënten moeten ten minste twee eerdere therapieën voor CLL hebben gekregen, waaronder systemische therapie met een covalente BTK-remmer.
• Patiënten die bereid zijn een beenmergbiopsie vóór en tijdens de behandeling te ondergaan.
• Leeftijd ≥18 jaar, op het moment van ondertekening van de door de IRB goedgekeurde geïnformeerde toestemming. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van venetoclax in combinatie met roginolisib bij deelnemers <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van dit onderzoek, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤ 2.

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Aantal bloedplaatjes ≥50 x 109/l^^^
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionele ULN
  • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min**
  • ^^^Trombocytopenie als gevolg van betrokkenheid van CLL in het beenmerg: > 30 x 109/l voor de veiligheidsinloop en 20 x 109/l voor het gerandomiseerde deel van het onderzoek
  • *tenzij de toename wordt toegeschreven aan betrokkenheid van leukemische organen, hemolyse of het syndroom van Gilbert. Patiënten jonger dan 75 jaar kunnen een bilirubine hebben van ≤ 3,0 x ULN
  • ** berekend volgens de Cockcroft Gault-formule of gemeten via 24-uurs urineverzameling
• Patiënten met een klinisch inactieve ziekte van het centrale zenuwstelsel of een behandelde ziekte van het centrale zenuwstelsel die niet langer symptomatisch is, of die corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben, kunnen aan het onderzoek deelnemen. Bij patiënten bij wie de symptomen aanwezig zijn, moeten beeldvorming en lumbaalpunctie worden uitgevoerd om een ​​aandoening van het centrale zenuwstelsel uit te sluiten die van invloed kan zijn op de onderzoeksuitvoering.
• Bereidheid om voorafgaand aan de behandeling en tijdens de behandeling beenmerg te ondergaan om MRD te beoordelen.

• Bereidheid om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie.

  • De effecten van roginolisib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend.
  • Venetoclax kan schade aan het embryo en de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Anti-CD20-targetingmiddelen veroorzaken waarschijnlijk uitputting van de foetale B-cellen. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de screening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en op cyclus 1, dag 1, een negatieve serumzwangerschapstest. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
  • Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van roginolisib of venetoclax. Anticonceptie moet worden uitgevoerd tot 12 maanden na inname van de laatste dosis rituximab.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen, dat naleving van de vereisten van dit protocol omvat.
• Komt in aanmerking voor infectieprofylaxe en ondersteunende zorg volgens de institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die in de afgelopen 6 maanden eerder zijn behandeld met venetoclax of PI3K-remmers. Patiënten mogen geen enkele CLL-gerichte antikankertherapie hebben gehad binnen de 5 halfwaardetijden van de therapie voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.
• Patiënten die binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie een levend vaccin hebben gekregen. Met betrekking tot andere soorten vaccins, waaronder SARS-Co2-vaccins, zijn deze toegestaan.
• Patiënten die een voortdurende behandeling nodig hebben met chronische hoge doses immunosuppressiva (bijv. ciclosporine) of systemische steroïden > 20 mg prednison (of gelijkwaardig) QD. Bijvoorbeeld patiënten met ongecontroleerde auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) of idiopathische trombocytopenie purpura (ITP), waarbij > 20 mg prednison (of gelijkwaardig) eenmaal daags (QD) nodig is om het hemoglobinegehalte > 8,0 g/dl of de bloedplaatjes > 10.000 te behouden ml zonder transfusieondersteuning.
• Geschiedenis van transformatie van CLL naar agressief non-Hodgkinlymfoom (Richter´s transformatie of pro-lymfatische leukemie) die anders de interpretatie van de uitkomst van het onderzoek (inclusief biomarkerevaluatie) zou kunnen verstoren.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. die resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia of vermoeidheid. Eventuele irAE's van eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen en moeten minimaal 2 weken vóór cyclus 1, dag 1, zijn verdwenen.
• Deelnemers die andere onderzoeksagentia voor deze aandoening krijgen.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als roginolisib of venetoclax of hun formuleringscomponenten of eerdere anti-CD20-targetingmiddelen meer dan 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandelingen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van systemische auto-immuunziekten.

• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A zijn, komen niet in aanmerking. Matige CYP3A-remmers en P-gp-remmers kunnen worden toegediend wanneer de dosis venetoclax wordt verlaagd tot 50%. Anders is venetoclax gecontra-indiceerd bij patiënten die sterke of matige CYP3A-inductoren nodig hebben.

  • Vanwege het lopende onderzoek wordt het regelmatig raadplegen van medische referentiedatabanken aanbevolen. Eén zo'n verwijzing is de website van de Amerikaanse FDA: (Drug Interactions | Relevant Regulatory Guidance and Policy Documents | FDA)
  • Als onderdeel van de inschrijvings-/geïnformeerde toestemmingsprocedures krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat hij moet doen als er nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat venetoclax potentieel schade aan het embryo en de foetus kan veroorzaken, en het potentieel voor teratogene of abortieve effecten bij roginolisib is momenteel onbekend. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met roginolisib of venetoclax, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met deze middelen wordt behandeld.

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere primaire maligniteiten worden uitgesloten wanneer zij een therapie nodig hebben die de onderzoeksbehandelingen zal verstoren. Uitzonderingen hierop zijn als het natuurlijke beloop of de behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren. Bijvoorbeeld:

  • Maligniteiten die chirurgisch zijn behandeld met curatieve intentie en waarbij geen actieve ziekte bekend is gedurende ≥2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
  • Adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.
  • Chirurgisch/adequaat behandelde laaggradige, gelokaliseerde prostaatkanker in een vroeg stadium zonder bewijs van ziekte of gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico bij observatie.
• Onvermogen om voedsel door te slikken of een aandoening van het bovenste deel van het maagdarmkanaal die de toediening van orale medicatie verhindert.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van hart- en vaatziekten, die naar de mening van de onderzoeker van invloed kunnen zijn op de deelname aan het klinische onderzoek. Patiënten met een QTcF > 470 msec bij screening.
• Geschiedenis van tuberculosebehandeling in de voorgaande twee jaar.
• Aanhoudende systemische bacteriële, schimmel- of virale infecties (waaronder ook een hepatitis-virale infectie) op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart (gedefinieerd als intraveneuze [IV] antimicrobiële, antischimmel- of antivirale middelen vereist). Proefpersonen die antimicrobiële, antischimmel- of antivirale profylaxe ondergaan, worden niet specifiek uitgesloten als aan alle andere inclusie-/uitsluitingscriteria is voldaan, er geen bewijs is van een actieve infectie bij inschrijving en de lopende behandeling geen significant risico op geneesmiddelinteractie met venetoclax met zich meebrengt.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), die wordt behandeld met middelen die de werking van venetoclax kunnen verstoren vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties of een verhoogd risico op myelotoxiciteit.
• Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen of het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te ontvangen zou kunnen belemmeren.
• Bekend alcohol- of middelenmisbruik.