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新たに診断されたPCNSL（MTZ）の治療における高用量メトトレキサートとチオテパおよびザヌブルチニブの併用

2024年10月15日 更新者：Huiqiang Huang、Sun Yat-sen University

新たに診断された中枢神経系びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（MTZ）の治療における高用量メトトレキサートとチオテパおよびザヌブルチニブの併用を評価する単群多施設第Ⅱ相臨床研究

これは、新たに診断された原発性CNSリンパ腫（PCNSL）の治療における、ザヌブルチニブ（Z）とメトトレキサート（M）およびチオテパ（T）の併用の第Ⅱ相臨床研究です。

研究の目的は、新たにPCNSLと診断された患者の治療におけるMTZレジメンの併用療法の有効性と忍容性をテストすることです。

調査の概要

状態

まだ募集していません

条件

介入・治療

詳細な説明

PCNSL は稀な節外悪性リンパ腫で、すべての節外リンパ腫の 4% ～ 6%、脳腫瘍の 3% ～ 4% を占め、全体的に発生率は低いです。 しかし、平均余命の延長に伴い、西ヨーロッパと米国では過去 20 年間で PCNSL の発生率が 2 ～ 3 倍に増加しています。

従来の用量のメトトレキサート（MTX）は血液脳関門を効果的に通過できず、新たに診断されたPCNSLの治療は依然として高用量メトトレキサート（HD-MTX）併用化学療法に基づいています。 初期段階では、PCNSL、Batchelor ら。は、脳脊髄液 (CSF) 中で有効な治療濃度に達することができる 8.0 g/m² の MTX 用量を使用しました。 ただし、HD-MTX には、特に高齢の患者や腎不全の患者に対して重大な腎毒性があります。 2005 年に、カーンら。 MTX の用量を 3.5g/m² に減らすと腎臓毒性を大幅に軽減できることがわかりました。 単剤 HD-MTX は PCNSL の治療にある程度の効果がありますが、寛解率は依然として比較的低いです。 高用量のシタラビン、ダカルバジン、チオテパは血液脳関門通過率が高く、これらの薬剤を HD-MTX と組み合わせて PCNSL を治療すると、HD-MTX 単独の場合よりもさらに改善する可能性があります。 全奏効率（ORR）は約60%～70%、完全奏効率（CR）は約40%～50%、5年生存率は約30%です。 短期的な有効性も長期的な生存率も満足できるものではありません。

基礎研究では、PCNSL 腫瘍組織における BCR シグナル伝達経路の過剰な活性化、およびイブルチニブなどの BTK 阻害剤が BCR 経路を効果的に阻害して治療目標を達成できることが判明しました。 ある研究では、単剤イブルチニブを使用して再発/難治性PCNSLを治療し、全奏効率（ORR）は50％でした。 グロメスら。リツキシマブの有無にかかわらず、イブルチニブと高用量メトトレキサート（HD-MTX）の併用が、再発/難治性PCNSLの治療において特異的な有効性を示し、ORRが89％、完全奏効（CR）率が67％であったと報告した。 再発/難治性PCNSLの治療における有効性は、単剤イブルチニブよりも有意に高かった。

これらの研究に基づいて、HD-MTX ベースの化学療法と組み合わせた BTK 阻害剤による第一選択治療は、新たに診断された PCNSL の有効性をさらに改善し、寛解期間を延長する可能性があると仮説を立てています。しかし、第一世代の BTK 阻害剤としてイブルチニブは、オフターゲット効果が比較的高く、薬剤耐性と副作用率の増加につながります。 新世代の BTK 阻害剤であるザヌブルチニブは、直接比較臨床試験においてイブルチニブよりも強力な抗腫瘍活性と副作用の少ないことが示されています。 以前、当社はPCNSLにおいてイブルチニブとメトトレキサートおよびテモゾロミドを併用した第II相臨床試験を実施し、イブルチニブが患者の全奏効率と完全奏効率を大幅に改善したことが示されました。 しかし、寛解期間は比較的短かった。 したがって、この研究では、中枢神経系への浸透力が高い新世代のザヌブルチニブとチオテパを使用し、患者の寛解期間をさらに改善することを目指しています。

同時に、以前の研究や臨床経験に基づくと、高齢者や腎不全患者はメトトレキサートに対する耐性が低く、MTX クリアランスの遅延や腎障害を経験することがよくあります。 この研究の最初の4コースではメトトレキサートを除去し、毒性の低いザヌブルチニバとチオテパのみを使用したため、将来のメトトレキサートを使用しない治療選択肢の参考となった。

研究の種類

介入

入学 (推定)

30

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究場所

  • 中国
    • Guangdong
      • Guangzhou、Guangdong、中国、510060
        • Sun Yat-sen University Cancer Center
        • コンタクト：
        • コンタクト：
          • HuiQiang Huang, Professor

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. 18歳から70歳までの男女
  2. 組織学的に文書化されたPCNSL
  3. ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2
  4. 平均余命は3か月以上
  5. 画像検査では、中枢神経系に少なくとも 1 つの測定可能な病変が示されています。
  6. 適切な骨髄および臓器機能は以下によって示されます。
  7. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
  8. 血小板数 ≥ 75 x 10^9/L かつ過去 14 日以内に血小板輸血を行っていない
  9. ヘモグロビン (Hgb) ≥ 8 g/dL および過去 14 日以内に赤血球 (RBC) 輸血がない
  10. 国際正規化比率 (INR) ≤ 1.5 および PTT (aPTT) ≤ 正常上限の 1.5 倍
  11. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3xULN
  12. 血清ビリルビン ≤ 1.5×ULN
  13. 血清クレアチニン ≤ 2×ULN
  14. リパーゼ ≤ 1.5 x LUN
  15. 妊娠の可能性のある女性 (WOCBP) と男性は、性的活動の際に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 妊娠の可能性のある女性は、薬の初回投与前7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。妊娠中または授乳中の女性はこの研究に参加する資格がありません。 妊娠の可能性のある女性：インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名した時から研究終了後30日まで、性的に活動的な男性：ICFに署名した時から研究終了後90日まで、避妊措置を講じなければなりません。
  16. MRI/CTスキャンに耐えられる必要があります
  17. 腰椎穿刺および/またはオンマヤタップに耐えることができる必要があります

除外基準:

  1. 以下の場合を除き、PCNSL以外の悪性腫瘍と診断された、または治療を受けている。

    1. 治癒治療を受けており、登録のためのスクリーニングの少なくとも3年以上前に既知の活動性疾患がない。
    2. 病気の証拠がなく、完全に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子。
    3. 完全に治療された上皮内癌であり、現在疾患の証拠はありません。
  2. -制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全（ニューヨーク州心臓協会＞クラス2）、スクリーニング後6か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞などの臨床的に重大な心血管疾患、またはニューヨーク州の定義によるクラス3または4の心臓病心臓協会の機能分類
  3. 最適な医学的管理にもかかわらず高血圧がコントロールされていない（研究者の評価による）
  4. 患者は糖尿病のコントロールが不十分である（研究者の評価による）
  5. -患者は制御不能な活動性全身感染症（>CTCAEグレード2）を患っており、治験薬の初回投与の14日前以内に完了した静脈内抗感染症治療を必要とする最近の感染症を患っていることが知られている
  6. -治験治療開始前3か月以内の脳血管障害、深部静脈血栓症または肺塞栓症
  7. 短期間で治癒しない創傷、潰瘍、または骨折
  8. 既知の出血素因または血友病
  9. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の既知の感染歴、または C 型肝炎ウイルス (HCV) または B 型肝炎ウイルス (HBV) の感染の活動期。 活動性 HBV 感染は、HBV 表面抗原の陽性検査、またはポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) による HBV DNA の陽性判定を伴う B 型肝炎コア抗体の陽性検査によって確認されなければなりません。 C 型肝炎ウイルス (HCV) の場合、被験者が治療を受けており、持続的なウイルス学的反応を示していない限り、HCV 抗体の陽性検査によって確認する必要があります。 注: HCV 抗体陽性で治療を受けており、持続的なウイルス学的反応 (治療完了後少なくとも 6 か月間はウイルス検出が陰性) を示した被験者は除外されません。
  10. -治験治療開始前2週間以内に大規模な全身手術を受けた患者、またはそのような手術の副作用から回復していない患者
  11. カプセルを飲み込むことができない、または胃腸機能に重大な影響を与える疾患がある
  12. 被験者の安全を脅かしたり、研究結果を危険にさらしたりする可能性のある、生命を脅かす病気、病状、または臓器の機能不全。
  13. 授乳中または妊娠中
  14. ワルファリンまたは同等のビタミンK拮抗薬による抗凝固療法が必要です。強力なCYP3A4/5阻害剤による治療が必要です。
  15. デキサメタゾン 4mg/日以上、または同等の用量のコルチコステロイド製剤の長期使用が必要です。
  16. シクロスポリン A、タクロリムス、シロリムスなどの免疫抑制剤による治療が必要です。 患者は治験薬投与の28日前に免疫抑制剤の使用を中止しなければならない。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：参加グループ/アーム： 実験中: メトトレキサート、チオテパ、ザヌブルチニブ(MTZ)
薬：ザヌブルチニブ、チオテパ

最初の 1 ～ 4 サイクル

薬剤: チオテパ

  • サイクル 1 から 4 サイクルまで、21 日サイクルごとに 40mg/m2、d1 薬剤: ザヌブルチニブ
  • ザヌブルチニブは、160mg、1日2回、d1-d21の用量で投与されます。
薬：メトトレキサート、チオテパ、ザヌブルチニブ

サイクル 5 ～ 10 薬剤: メトトレキサート

  • メトトレキサート 3.5g/m2 を 6 時間静脈内投与します。21 日サイクルごとに 1 日目にメトトレキサートを静脈内投与します。【ロイコボリン カルシウム (CF): 15mg/m2、メトトレキサート (MTX) の点滴終了 12 時間後に救援を開始、6 時間ごとに投与します。 48時間後にMTX血漿濃度が0.1μmol・L-¹以下になるまで。血漿中濃度モニタリング時点：0、6、24、48、72時間】 別名: MTX 薬剤: チオテパ
  • サイクル5から10サイクルまで、各21日サイクルで40mg/m2、d1 薬剤: ザヌブルチニブ ザヌブルチニブは160mg、1日2回、d1-d21の用量で投与されます。
薬：ASCT±ザヌブルチニブ

地固め/維持療法 ZT/ZMT 治療後に完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) を達成した患者は、地固め/維持療法に入ります。

65歳以下の患者は自家幹細胞移植（ASCT、チオテパを含む推奨前処置療法）を受け、その後ザヌブルチニブによる6か月の維持療法を受ける。

65歳以上の患者はザヌブルチニブによる6ヶ月間の維持療法を受けることになる。

*この研究では、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) の予防的使用が許可されています。 詳しい使用方法については、National Comprehensive Cancer Network (NCCN) または Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) のガイドラインを参照してください。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
TZ / MTZ 治療終了時の全奏効率 (ORR)、治験責任医師の評価
時間枠：12ヶ月
International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) の 2005 Response Criteria に基づく完全奏効 (CR) および部分奏効 (PR) を含む全奏効率 (ORR)
12ヶ月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
TZ 治療終了時の全奏効率 (ORR)、治験責任医師の評価
時間枠：12ヶ月
International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) の 2005 Response Criteria に基づく完全奏効 (CR) および部分奏効 (PR) を含む全奏効率 (ORR)
12ヶ月
反応期間（DOR）
時間枠：12ヶ月
奏効期間は、CR または PR が最初に発生した日から、何らかの原因による最初に記録された PD または死亡の日までの時間として定義されます。
12ヶ月
無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：12ヶ月
治療から病気の進行または何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。
12ヶ月
全生存期間 (OS)
時間枠：12ヶ月
治療から何らかの原因で死亡するまでの時間として定義される
12ヶ月
CTCAE バージョン 5.0 で定義された副作用の頻度と重症度
時間枠：12ヶ月
MTZ を少なくとも 1 回投与されたすべての被験者が安全性分析に含まれます。 有害事象は、NCI-CTCAE バージョン 5.0 に従って研究者によって等級付けされます。
12ヶ月

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Sun Yat-sen University

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (推定)

2025年1月1日

一次修了 (推定)

2028年1月1日

研究の完了 (推定)

2028年1月1日

試験登録日

最初に提出

2024年10月12日

QC基準を満たした最初の提出物

2024年10月15日

最初の投稿 (実際)

2024年10月17日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2024年10月17日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年10月15日

最終確認日

2024年10月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • B2024-503-01

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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