Hochdosiertes Methotrexat in Kombination mit Thiotepa und Zanubrutinib bei der Behandlung von neu diagnostiziertem PCNSL (MTZ)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen im Alter von 18 bis 70 Jahren
2. Histologisch dokumentiertes PCNSL
3. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
4. Lebenserwartung > 3 Monate
5. Die Bildgebung zeigt mindestens eine messbare Läsion im Zentralnervensystem.
6. Eine ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion wird nachgewiesen durch:
7. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
8. Blutplättchen ≥ 75 x 10^9/L und keine Blutplättchentransfusion innerhalb der letzten 14 Tage
9. Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl und keine Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb der letzten 14 Tage
10. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und PTT (aPTT) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
11. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3×ULN
12. Serumbilirubin ≤ 1,5×ULN
13. Serumkreatinin ≤ 2×ULN
14. Lipase ≤ 1,5 x LUN
15. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, wenn sie sexuell aktiv sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Medikamentendosis ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen; Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) bis 30 Tage nach Studienende, sexuell aktive Männer ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF bis 90 Tage nach Studienende Verhütungsmaßnahmen anwenden.
16. Muss in der Lage sein, MRT/CT-Scans zu tolerieren
17. Muss in der Lage sein, eine Lumbalpunktion und/oder eine Ommaya-Punktion zu vertragen

Ausschlusskriterien:

1. Bei Ihnen wurde ein anderer bösartiger Tumor als PCNSL diagnostiziert oder Sie haben eine Behandlung erhalten, mit Ausnahme der folgenden Fälle:

   1. Erhielt eine Heilbehandlung und hatte mindestens 3 Jahre vor dem Screening für die Einschreibung keine bekannte aktive Erkrankung.
   2. Vollständig behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder bösartige Lentigo ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   3. Vollständig behandeltes Karzinom in situ, derzeit ohne Anzeichen einer Erkrankung.
2. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse 2), instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß Definition der New York Funktionelle Klassifikation der Herzassoziation
3. Unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler medizinischer Behandlung (nach Einschätzung des Prüfarztes)
4. Der Patient hat einen schlecht kontrollierten Diabetes (nach Einschätzung des Prüfarztes)
5. Es ist bekannt, dass der Patient an einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion (>CTCAE-Grad 2) und einer kürzlich aufgetretenen Infektion leidet, die eine intravenöse antiinfektive Behandlung erfordert und ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde
6. Schlaganfall, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
7. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch in kurzer Zeit
8. Bekannte Blutungsdiathese oder Hämophilie
9. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktives Stadium einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV). Eine aktive HBV-Infektion muss durch einen positiven Test auf HBV-Oberflächenantigen oder einen positiven Test auf Hepatitis-B-Core-Antikörper mit positiver Bestimmung der HBV-DNA mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestätigt werden. Beim Hepatitis-C-Virus (HCV) muss die Bestätigung durch einen positiven Test auf HCV-Antikörper erfolgen, es sei denn, die Person wurde behandelt und zeigte eine anhaltende virologische Reaktion. Hinweis: Personen mit positiven HCV-Antikörpern, die behandelt wurden und eine anhaltende virologische Reaktion zeigten (negativer Virusnachweis für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung), werden nicht ausgeschlossen.
10. Der Patient hat sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren systemischen Operation unterzogen oder hat sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Operation erholt
11. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt
12. Lebensbedrohliche Krankheiten, medizinische Beschwerden oder Organfunktionsstörungen, die die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse gefährden können.
13. Stillende oder schwangere Frau
14. Erfordert eine Antikoagulationstherapie mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten; erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren.
15. Erfordert die Langzeitanwendung von Dexamethason ≥4 mg/Tag oder äquivalente Dosen von Kortikosteroidformulierungen.
16. Erfordert eine Behandlung mit Immunsuppressiva, einschließlich Cyclosporin A, Tacrolimus und Sirolimus. Patienten müssen die Einnahme von Immunsuppressiva 28 Tage vor Erhalt der Studienmedikation abbrechen.