Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Nagy dózisú metotrexát tiotepával és zanubrutinibbel kombinálva az újonnan diagnosztizált PCNSL (MTZ) kezelésében

2024. október 15. frissítette: Huiqiang Huang, Sun Yat-sen University

Egykarú, többközpontú fázisú klinikai vizsgálat a nagy dózisú metotrexát tiotepával és zanubrutinibbel kombinálva az újonnan diagnosztizált központi idegrendszeri diffúz nagy B-sejtes limfóma (MTZ) kezelésében

Ez egy Ⅱ fázisú klinikai vizsgálat a Zanubrutinib(Z) metotrexáttal (M) és tiotepa(T) kombinációjával az újonnan diagnosztizált primer központi idegrendszeri limfóma (PCNSL) kezelésében.

A vizsgálat célja az MTZ kombinációs kezelésének hatékonyságának és tolerálhatóságának tesztelése újonnan diagnosztizált PCNSL-ben szenvedő betegek kezelésében.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Még nincs toborzás

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A PCNSL egy ritka extranodális agresszív limfóma, amely az összes extranodális limfóma 4–6%-át és az agydaganatok 3–4%-át teszi ki, általánosságban alacsony előfordulási arány mellett. A várható élettartam meghosszabbodásával azonban a PCNSL előfordulása 2-3-szorosára nőtt Nyugat-Európában és az Egyesült Államokban az elmúlt 20 évben.

A hagyományos dózisú metotrexát (MTX) nem jut át ​​hatékonyan a vér-agy gáton, és az újonnan diagnosztizált PCNSL kezelése továbbra is nagy dózisú metotrexát (HD-MTX) kombinált kemoterápián alapul. A PCNSL korai szakaszában Batchelor et al. 8,0 g/m² MTX dózist alkalmaztak, ami hatékony terápiás koncentrációt tudott elérni a cerebrospinális folyadékban (CSF). A HD-MTX azonban jelentős nefrotoxicitást mutat, különösen idős betegek és veseelégtelenségben szenvedők esetében. 2005-ben Khan et al. azt találták, hogy az MTX dózisának 3,5 g/m²-re történő csökkentése jelentősen csökkentheti a vesetoxicitást. Bár az egyágens HD-MTX bizonyos mértékben hatékony a PCNSL kezelésében, a remissziós arány még mindig viszonylag alacsony. A citarabin, dakarbazin és tiotepa nagy dózisai magasabb vér-agy gát penetrációs rátával rendelkeznek, és ezek a gyógyszerek a HD-MTX-szel kombinálva a PCNSL kezelésére tovább javíthatják a HD-MTX önmagában történő kezelését. Az általános válaszarány (ORR) körülbelül 60–70%, a teljes válasz (CR) aránya körülbelül 40–50%, az 5 éves túlélési arány pedig körülbelül 30%. Sem a rövid távú hatásosság, sem a hosszú távú túlélés nem kielégítő.

Az alapkutatások azt találták, hogy a BCR jelátviteli útvonal túlzott aktiválása a PCNSL daganatszövetben, és a BTK-gátlók, például az ibrutinib hatékonyan gátolhatják a BCR útvonalat a terápiás célok elérése érdekében. Egy vizsgálatban egyetlen hatóanyagú ibrutinibet alkalmaztak a kiújult/refrakter PCNSL kezelésére, 50%-os általános válaszaránnyal (ORR). Grommes et al. beszámolt arról, hogy az ibrutinib nagy dózisú metotrexáttal (HD-MTX) kombinálva rituximabbal vagy anélkül, specifikus hatékonyságot mutatott a kiújult/refrakter PCNSL kezelésében, 89%-os ORR-rel és 67%-os teljes válaszaránnyal (CR). A relapszusos/refrakter PCNSL kezelésében a hatékonyság szignifikánsan magasabb volt, mint az egyszeres ibrutinibé.

Ezen vizsgálatok alapján feltételezzük, hogy a BTK-gátlókkal és HD-MTX-alapú kemoterápiával kombinált első vonalbeli kezelés tovább javíthatja az újonnan diagnosztizált PCNSL hatékonyságát és meghosszabbíthatja a remisszió időtartamát. Első generációs BTK-gátlóként azonban az ibrutinib viszonylag nagy off-target hatása van, ami a gyógyszerrezisztencia és a mellékhatások arányának növekedéséhez vezet. A Zanubrutinib, mint a BTK-gátlók új generációja, erősebb daganatellenes aktivitást és alacsonyabb mellékhatásokat mutatott, mint az ibrutinib a szemtől-fejig végzett klinikai vizsgálatokban. Korábban az ibrutinib metotrexáttal és temozolomiddal kombinált II. fázisú klinikai vizsgálatát végeztük PCNSL-ben, amely kimutatta, hogy az ibrutinib jelentősen javította a betegek általános válaszarányát és teljes válaszarányát. A remisszió időtartama azonban viszonylag rövid volt. Ezért ez a tanulmány a zanubrutinib és a tiotepa új generációját használja, amelyek intenzíven behatolnak a központi idegrendszerbe, és célja a betegek remissziós időtartamának további javítása.

Ugyanakkor korábbi vizsgálatok és klinikai tapasztalatok alapján az idősek és a veseelégtelenségben szenvedő betegek rosszul tolerálják a metotrexátot, gyakran késleltetett MTX-clearance és vesekárosodás tapasztalható. A vizsgálat első négy szakasza eltávolította a metotrexátot, és csak a kevésbé toxikus zanubrutinibát és tiotepát alkalmazta, referenciaként szolgálva a jövőbeni metotrexátmentes kezelési lehetőségekhez.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Becsült)

30

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi kapcsolat

Tanulmányi helyek

  • Kína
    • Guangdong
      • Guangzhou, Guangdong, Kína, 510060
        • Sun Yat-sen University Cancer Center
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kapcsolatba lépni:
          • HuiQiang Huang, Professor

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

  • Felnőtt
  • Idősebb felnőtt

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. 18 és 70 év közötti férfiak és nők
  2. Szövettanilag dokumentált PCNSL
  3. ECOG teljesítmény állapota ≤ 2
  4. Várható élettartam > 3 hónap
  5. A képalkotás legalább egy mérhető elváltozást mutat a központi idegrendszerben.
  6. A megfelelő csontvelő- és szervfunkciót a következők mutatják:
  7. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  8. Thrombocytaszám ≥ 75 x 10^9/l, és nem történt vérlemezke-transzfúzió az elmúlt 14 napban
  9. Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl, és nem történt vörösvértest-transzfúzió az elmúlt 14 napban
  10. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 és PTT (aPTT) ≤ 1,5-szerese a normál érték felső határának
  11. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN
  12. Szérum bilirubin ≤ 1,5 × ULN
  13. A szérum kreatinin értéke ≤ 2 × ULN
  14. Lipáz ≤ 1,5 x LUN
  15. A fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásában, amikor szexuálisan aktívak. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül; terhes vagy szoptató nők nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban. Fogamzóképes korú nők: az informált beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásától a vizsgálat befejezését követő 30 napig, szexuálisan aktív férfiak: az ICF aláírásától a vizsgálat befejezését követő 90 napig fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.
  16. Képesnek kell lennie elviselni az MRI/CT vizsgálatokat
  17. El kell viselnie az ágyékpunkciót és/vagy az Ommaya koppintását

Kizárási kritériumok:

  1. PCNSL-től eltérő rosszindulatú daganattal diagnosztizálták, vagy kezelésben részesült, kivéve a következő eseteket:

    1. Gyógyító kezelésben részesült, és nem volt ismert aktív betegsége legalább 3 évvel a beiratkozási szűrés előtt.
    2. Teljesen kezelt nem melanómás bőrrák vagy rosszindulatú lentigo, betegségre utaló jelek nélkül.
    3. Teljesen kezelt karcinóma in situ, betegségre utaló jelek nélkül.
  2. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association > 2. osztály), instabil angina vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. vagy 4. osztályú szívbetegség a New York-i törvény által meghatározottak szerint. Szívszövetség funkcionális osztályozása
  3. Kontrollálatlan magas vérnyomás az optimális orvosi kezelés ellenére (vizsgálói értékelés szerint)
  4. A beteg rosszul kontrollált cukorbetegségben szenved (a vizsgálói értékelés szerint)
  5. A betegről ismert, hogy kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzése (>2. CTCAE fokozat) és nemrégiben intravénás fertőzésellenes kezelést igénylő fertőzése van, amelyet ≤14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt fejeztek be.
  6. Cerebrovascularis baleset, mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
  7. Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés rövid időn belül
  8. Ismert vérzéses diathesis vagy hemofília
  9. Humán immundeficiencia vírus (HIV) által okozott fertőzés ismert kórtörténetében vagy hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV) fertőzés aktív stádiuma. Az aktív HBV-fertőzést a HBV felszíni antigénre vonatkozó pozitív teszttel vagy a hepatitis B magantitestre vonatkozó pozitív teszttel kell igazolni, a HBV DNS polimeráz láncreakcióval (PCR) történő pozitív meghatározásával. Hepatitis C vírus (HCV) esetében a HCV antitestekre vonatkozó pozitív teszttel kell megerősíteni, kivéve, ha az alany kezelt és tartós virológiai választ mutatott. Megjegyzés: Azok a pozitív HCV antitestekkel rendelkező alanyok, akiket kezeltek, és tartós virológiai választ mutattak (negatív vírus kimutatás a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig), nem zárhatók ki.
  10. A betegen nagy szisztémás műtéten esett át ≤ 2 héttel a próbakezelés megkezdése előtt, vagy aki nem gyógyult fel az ilyen műtét mellékhatásaiból
  11. Nem tudja lenyelni a kapszulákat, vagy a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség
  12. Életveszélyes betegségek, egészségügyi állapotok vagy szervi működési zavarok, amelyek veszélyeztethetik az alany biztonságát, vagy veszélyeztethetik a vizsgálati eredményeket.
  13. Szoptató vagy terhes
  14. Alvadásgátló kezelést igényel warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal; erős CYP3A4/5 gátlókkal való kezelést igényel.
  15. A dexametazon ≥4 mg/nap vagy azzal egyenértékű dózisú kortikoszteroid készítmények hosszú távú alkalmazását igényli.
  16. Immunszuppresszív szerekkel, köztük ciklosporin A-val, takrolimuszszal és szirolimusszal történő kezelést igényel. A betegeknek abba kell hagyniuk az immunszuppresszív szerek alkalmazását 28 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Résztvevő csoport/kar: Kísérleti: Metotrexát, Tiotepa és Zanubrutinib (MTZ)
Drog: Zanubrutinib, tiotepa

Első 1-4 ciklus

Gyógyszer: tiotepa

  • 40 mg/m2，d1 minden 21 napos ciklus az 1. ciklustól a 4 ciklusig Gyógyszer: Zanubrutinib
  • A Zanubrutinib adagja 160 mg, naponta kétszer, 1-21 nap
Drog: Metotrexát, Thiotepa és Zanubrutinib

5-10. ciklus Gyógyszer: Metotrexát

  • Intravénás metotrexát 3,5 g/m2 mennyiségben 6 órán át minden 21 napos ciklus 1. napján kerül beadásra. 【Leukovorin kalcium (CF): 15 mg/m², a mentés a metotrexát (MTX) infúzió befejezése után 12 órával kezdődik, 6 óránként. amíg az MTX plazmakoncentrációja ≤ 0,1 μmol·L-¹ 48 óra elteltével; plazmakoncentráció monitorozási időpontok: 0, 6, 24, 48, 72 óra.】 Egyéb nevek: MTX Gyógyszer: Thiotepa
  • 40 mg/m2，d1 minden 21 napos ciklusban az 5. ciklustól a 10 ciklusig Gyógyszer: Zanubrutinib A zanubrutinib 160 mg, bid, d1-d21 dózisban kerül beadásra
Drog: ASCT±Zanubrutinib

Konszolidációs/fenntartó kezelés Azok a betegek, akik a ZT/ZMT kezelés után teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) érnek el, konszolidációs/fenntartó terápiába lépnek.

A 65 évnél fiatalabb betegek autológ őssejt-transzplantáción (ASCT) esnek át, az ajánlott kondicionáló séma tiotepát is magában foglal, majd 6 hónapos fenntartó kezelést zanubrutinibbel.

A 65 év feletti betegek 6 hónapos fenntartó kezelést kapnak zanubrutinibbel.

*A tanulmány lehetővé teszi a granulocitakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) profilaktikus alkalmazását. A részletes használathoz olvassa el a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) vagy a Kínai Klinikai Onkológiai Társaság (CSCO) irányelveit.

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Teljes válaszarány (ORR) a TZ/MTZ kezelés végén, a vizsgáló által értékelve
Időkeret: 12 hónap
Az általános válaszarány (ORR), beleértve a teljes választ (CR) és a részleges választ (PR) a Nemzetközi Elsődleges CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) 2005-ös válaszkritériumai szerint
12 hónap

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Teljes válaszarány (ORR) a TZ-kezelés végén, a vizsgáló által értékelt
Időkeret: 12 hónap
Az általános válaszarány (ORR), beleértve a teljes választ (CR) és a részleges választ (PR) a Nemzetközi Elsődleges CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) 2005-ös válaszkritériumai szerint
12 hónap
A válasz időtartama (DOR)
Időkeret: 12 hónap
A válasz időtartama a CR vagy PR első előfordulásának dátumától az első dokumentált PD vagy bármilyen okból bekövetkezett halálesetig eltelt idő.
12 hónap
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: 12 hónap
definíció szerint a kezeléstől a betegség progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálig eltelt idő.
12 hónap
Teljes túlélés (OS)
Időkeret: 12 hónap
definíció szerint a kezeléstől a bármilyen okból bekövetkezett halálig eltelt idő
12 hónap
A káros hatások gyakorisága és súlyossága a CTCAE 5.0-s verziójában meghatározottak szerint
Időkeret: 12 hónap
Minden olyan alany, aki legalább egy adag MTZ-t kapott, bekerül a biztonsági elemzésbe. A nemkívánatos eseményeket a vizsgáló az NCI-CTCAE 5.0 verziója szerint osztályozza
12 hónap

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Sun Yat-sen University

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Becsült)

2025. január 1.

Elsődleges befejezés (Becsült)

2028. január 1.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2028. január 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2024. október 12.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2024. október 15.

Első közzététel (Tényleges)

2024. október 17.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2024. október 17.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2024. október 15.

Utolsó ellenőrzés

2024. október 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • B2024-503-01

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel