Metotrexato em altas doses combinado com tiotepa e zanubrutinibe no tratamento de PCNSL recentemente diagnosticado (MTZ)

Critérios de inclusão:

1. Homens e mulheres com idade entre 18 e 70 anos
2. PCNSL documentado histologicamente
3. Status de desempenho ECOG ≤ 2
4. Expectativa de vida > 3 meses
5. As imagens mostram pelo menos uma lesão mensurável no sistema nervoso central.
6. Função adequada da medula óssea e dos órgãos demonstrada por:
7. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
8. Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L e nenhuma transfusão de plaquetas nos últimos 14 dias
9. Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL e nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos (hemácias) nos últimos 14 dias
10. Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e PTT (aPTT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal
11. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3×ULN
12. Bilirrubina sérica ≤ 1,5×ULN
13. Creatinina sérica ≤ 2×ULN
14. Lipase ≤ 1,5 x LUN
15. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes quando sexualmente ativos. Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento; mulheres que estão grávidas ou amamentando não são elegíveis para participar deste estudo. Mulheres em idade fértil: desde o momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) até 30 dias após o término do estudo, homens sexualmente ativos: desde o momento da assinatura do TCLE até 90 dias após o término do estudo, deverão utilizar medidas contraceptivas.
16. Deve ser capaz de tolerar exames de ressonância magnética/tomografia computadorizada
17. Deve ser capaz de tolerar punção lombar e/ou torneira Ommaya

Critérios de exclusão:

1. Foi diagnosticado com tumor maligno diferente de PCNSL ou recebeu tratamento, exceto nos seguintes casos:

   1. Recebeu tratamento curativo e não tem doença ativa conhecida há pelo menos 3 anos ou mais antes da triagem para inscrição.
   2. Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno totalmente tratado, sem evidência de doença.
   3. Carcinoma in situ totalmente tratado, sem evidência de doença atualmente.
2. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association > Classe 2), angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela New York Classificação Funcional da Heart Association
3. Hipertensão não controlada apesar do manejo médico ideal (de acordo com a avaliação dos investigadores)
4. O paciente tem diabetes mal controlado (de acordo com a avaliação dos investigadores)
5. Sabe-se que o paciente tem uma infecção sistêmica ativa não controlada (>grau CTCAE 2) e infecção recente que requer tratamento anti-infeccioso intravenoso que foi concluído ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
6. Acidente cerebrovascular, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo
7. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea em pouco tempo
8. Diátese hemorrágica conhecida ou hemofilia
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou estágio ativo de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV). A infecção activa pelo VHB deve ser confirmada por um teste positivo para o antigénio de superfície do VHB ou um teste positivo para o anticorpo central da hepatite B com uma determinação positiva do ADN do VHB por reacção em cadeia da polimerase (PCR). Para o vírus da hepatite C (HCV), a confirmação deve ser feita por um teste positivo para anticorpos do HCV, a menos que o indivíduo tenha sido tratado e tenha apresentado uma resposta virológica sustentada. Nota: Indivíduos com anticorpos positivos para HCV que foram tratados e demonstraram uma resposta virológica sustentada (detecção de vírus negativa por pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento) não serão excluídos.
10. Paciente submetido a cirurgia sistêmica de grande porte ≤ 2 semanas antes do início do tratamento experimental ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal cirurgia
11. Incapaz de engolir cápsulas ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal
12. Doenças com risco de vida, condições médicas ou disfunções orgânicas que possam pôr em risco a segurança do sujeito ou colocar em risco os resultados do estudo.
13. Lactantes ou grávidas
14. Requer terapia anticoagulante com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K; requer tratamento com inibidores potentes do CYP3A4/5.
15. Requer uso prolongado de dexametasona ≥4mg/dia ou doses equivalentes de formulações de corticosteroides.
16. Requer tratamento com agentes imunossupressores, incluindo ciclosporina A, tacrolimus e sirolimus. Os pacientes devem descontinuar o uso de agentes imunossupressores 28 dias antes de receber a medicação do estudo.