Hooggedoseerde methotrexaat gecombineerd met thiotepa en zanubrutinib bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerde PCNSL (MTZ)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen van 18 tot 70 jaar
2. Histologisch gedocumenteerde PCNSL
3. ECOG-prestatiestatus ≤ 2
4. Levensverwachting van > 3 maanden
5. Beeldvorming toont ten minste één meetbare laesie in het centrale zenuwstelsel.
6. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie blijkt uit:
7. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
8. Bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9/l en geen bloedplaatjestransfusie in de afgelopen 14 dagen
9. Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dl en geen transfusie met rode bloedcellen (RBC) in de afgelopen 14 dagen
10. International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 en PTT (aPTT) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal
11. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3×ULN
12. Serumbilirubine ≤ 1,5×ULN
13. Serumcreatinine ≤ 2×ULN
14. Lipase ≤ 1,5 x LUN
15. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) en mannen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis medicatie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan; Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek. Vrouwen die zwanger kunnen worden: vanaf het moment van ondertekening van het Informed Consent Form (ICF) tot 30 dagen na het einde van het onderzoek, seksueel actieve mannen: vanaf het moment van ondertekening van het ICF tot 90 dagen na het einde van het onderzoek, moeten anticonceptiemaatregelen nemen.
16. Moet MRI/CT-scans kunnen verdragen
17. Moet een lumbaalpunctie en/of Ommaya-tap kunnen verdragen

Uitsluitingscriteria:

1. Gediagnosticeerd met een andere kwaadaardige tumor dan PCNSL of behandeling heeft ondergaan, behalve in de volgende gevallen:

   1. Heeft een curatieve behandeling gekregen en heeft geen bekende actieve ziekte ten minste 3 jaar of langer vóór de screening voor deelname.
   2. Volledig behandelde niet-melanome huidkanker of kwaadaardige lentigo, zonder tekenen van ziekte.
   3. Volledig behandeld carcinoom in situ, zonder momenteel bewijs van ziekte.
2. Klinisch significante hart- en vaatziekten zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen (New York Heart Association > Klasse 2), instabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een hartziekte van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de New Yorkse Functionele classificatie van hartassociaties
3. Ongecontroleerde hypertensie ondanks optimaal medisch management (volgens beoordeling van de onderzoekers)
4. Patiënt heeft slecht gecontroleerde diabetes (volgens beoordeling van de onderzoekers)
5. Het is bekend dat de patiënt een ongecontroleerde actieve systemische infectie heeft (>CTCAE graad 2) en een recente infectie waarvoor een intraveneuze anti-infectieuze behandeling nodig is, die ≤14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel werd voltooid
6. Cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
7. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk in korte tijd
8. Bekende bloedingsdiathese of hemofilie
9. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief stadium van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV). Actieve HBV-infectie moet worden bevestigd door een positieve test op HBV-oppervlakteantigeen of een positieve test op hepatitis B-kernantilichaam met een positieve bepaling van HBV-DNA door middel van polymerasekettingreactie (PCR). Voor het hepatitis C-virus (HCV) moet de bevestiging worden gedaan door een positieve test op HCV-antilichamen, tenzij de patiënt is behandeld en een aanhoudende virologische respons heeft vertoond. Opmerking: Personen met positieve HCV-antilichamen die zijn behandeld en een aanhoudende virologische respons hebben vertoond (negatieve virusdetectie gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling) worden niet uitgesloten.
10. Patiënt heeft ≤ 2 weken vóór aanvang van de proefbehandeling een grote systemische operatie ondergaan of is niet hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke operatie
11. Niet in staat om capsules door te slikken of een ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt
12. Levensbedreigende ziekten, medische aandoeningen of orgaanstoornissen die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kunnen brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kunnen brengen.
13. Borstvoeding gevend of zwanger
14. Vereist antistollingstherapie met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten; behandeling met krachtige CYP3A4/5-remmers vereist.
15. Vereist langdurig gebruik van dexamethason ≥ 4 mg/dag of gelijkwaardige doses corticosteroïdenformuleringen.
16. Vereist behandeling met immunosuppressiva, waaronder cyclosporine A, tacrolimus en sirolimus. Patiënten moeten 28 dagen vóór het ontvangen van de onderzoeksmedicatie stoppen met het gebruik van immunosuppressiva.