Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Metotreksat w dużych dawkach w skojarzeniu z tiotepą i zanubrutynibem w leczeniu nowo zdiagnozowanego PCNSL (MTZ)

15 października 2024 zaktualizowane przez: Huiqiang Huang, Sun Yat-sen University

Jednoramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy Ⅱ oceniające metotreksat w dużych dawkach w skojarzeniu z tiotepą i zanubrutynibem w leczeniu nowo zdiagnozowanego chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (MTZ) ośrodkowego układu nerwowego

Jest to badanie kliniczne Ⅱ fazy dotyczące stosowania Zanubrutynibu(Z) w skojarzeniu z metotreksatem (M) i tiotepą(T) w leczeniu nowo zdiagnozowanego pierwotnego chłoniaka OUN (PCNSL).

Celem badania jest sprawdzenie skuteczności i tolerancji leczenia skojarzonego według schematu MTZ u pacjentów z nowo zdiagnozowanym PCNSL

Przegląd badań

Status

Jeszcze nie rekrutacja

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

PCNSL to rzadki, agresywny chłoniak pozawęzłowy, stanowiący 4–6% wszystkich chłoniaków pozawęzłowych i 3–4% guzów mózgu, charakteryzujący się ogólnie niską częstością występowania. Jednakże wraz z wydłużaniem się średniej długości życia częstość występowania PCNSL w Europie Zachodniej i Stanach Zjednoczonych w ciągu ostatnich 20 lat wzrosła 2–3 razy.

Metotreksat w konwencjonalnych dawkach (MTX) nie przenika skutecznie przez barierę krew-mózg, a leczenie nowo zdiagnozowanego PCNSL w dalszym ciągu opiera się na skojarzonej chemioterapii metotreksatem w dużych dawkach (HD-MTX). We wczesnych stadiach PCNSL, Batchelor i in. zastosowali dawkę MTX wynoszącą 8,0 g/m², która mogła osiągnąć skuteczne stężenia terapeutyczne w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Jednakże HD-MTX wykazuje znaczną nefrotoksyczność, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku i osób z niewydolnością nerek. W 2005 roku Khan i in. stwierdzili, że zmniejszenie dawki MTX do 3,5 g/m² może znacząco zmniejszyć toksyczność nerkową. Chociaż HD-MTX stosowany w monoterapii ma pewną skuteczność w leczeniu PCNSL, odsetek remisji jest nadal stosunkowo niski. Wysokie dawki cytarabiny, dakarbazyny i tiotepy charakteryzują się większym współczynnikiem przenikania przez barierę krew-mózg, a leki te w połączeniu z HD-MTX do leczenia PCNSL mogą jeszcze bardziej poprawić skuteczność samego HD-MTX. Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wynosi około 60–70%, odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) wynosi około 40–50%, a wskaźnik przeżycia 5-letniego wynosi około 30%. Ani skuteczność krótkoterminowa, ani przeżycie długoterminowe nie są zadowalające.

Badania podstawowe wykazały, że nadmierna aktywacja szlaku sygnałowego BCR w tkance nowotworowej PCNSL oraz inhibitory BTK, takie jak ibrutynib, mogą skutecznie hamować szlak BCR, osiągając cele terapeutyczne. W badaniu stosowano ibrutynib w monoterapii w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie PCNSL, a ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 50%. Grommes i in. podali, że ibrutynib w skojarzeniu z metotreksatem w dużych dawkach (HD-MTX) z rytuksymabem lub bez rytuksymabu wykazał specyficzną skuteczność w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie PCNSL, z ORR wynoszącym 89% i wskaźnikiem całkowitej odpowiedzi (CR) wynoszącym 67%. Skuteczność była znacząco wyższa niż skuteczność ibrutynibu stosowanego w monoterapii w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie PCNSL.

Na podstawie tych badań stawiamy hipotezę, że leczenie pierwszego rzutu inhibitorami BTK w połączeniu z chemioterapią opartą na HD-MTX może jeszcze bardziej poprawić skuteczność nowo zdiagnozowanego PCNSL i wydłużyć czas trwania remisji. Jednakże ibrutynib jako inhibitor BTK pierwszej generacji ma stosunkowo wysoki efekt odbiegający od docelowego, co prowadzi do zwiększonej oporności na leki i częstości występowania działań niepożądanych. W bezpośrednich badaniach klinicznych zanubrutynib, jako nowa generacja inhibitorów BTK, wykazał silniejsze działanie przeciwnowotworowe i mniej działań niepożądanych niż ibrutynib. Wcześniej przeprowadziliśmy badanie kliniczne II fazy dotyczące ibrutynibu w skojarzeniu z metotreksatem i temozolomidem w PCNSL, które wykazało, że ibrutynib znacząco poprawił ogólny wskaźnik odpowiedzi i wskaźnik całkowitej odpowiedzi pacjentów. Jednakże czas trwania remisji był stosunkowo krótki. Dlatego w tym badaniu wykorzystano nową generację zanubrutynibu i tiotepy, które intensywnie przenikają do ośrodkowego układu nerwowego, mając na celu dalsze wydłużenie czasu trwania remisji pacjentów.

Jednocześnie, jak wynika z wcześniejszych badań i doświadczenia klinicznego, osoby starsze i pacjenci z niewydolnością nerek mają słabą tolerancję na metotreksat, często doświadczając opóźnionego klirensu MTX i uszkodzenia nerek. W pierwszych czterech cyklach tego badania usunięto metotreksat i stosowano wyłącznie mniej toksyczne zanubrutiniba i tiotepę, co stanowiło punkt odniesienia dla przyszłych opcji leczenia niezawierających metotreksatu.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

30

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Lokalizacje studiów

  • Chiny
    • Guangdong
      • Guangzhou, Guangdong, Chiny, 510060
        • Sun Yat-Sen University Cancer Center
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • HuiQiang Huang, Professor

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

  • Dorosły
  • Starszy dorosły

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria włączenia:

  1. Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 70 lat
  2. Histologicznie udokumentowany PCNSL
  3. Stan sprawności ECOG ≤ 2
  4. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
  5. Obrazowanie wykazuje co najmniej jedną mierzalną zmianę w ośrodkowym układzie nerwowym.
  6. Prawidłowa funkcja szpiku kostnego i narządów objawiająca się:
  7. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  8. Liczba płytek krwi ≥ 75 x 10^9/l i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 14 dni
  9. Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl i brak transfuzji czerwonych krwinek (RBC) w ciągu ostatnich 14 dni
  10. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i PTT (aPTT) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy
  11. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3×GGN
  12. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5×GGN
  13. Kreatynina w surowicy ≤ 2×GGN
  14. Lipaza ≤ 1,5 x LUN
  15. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki leku; kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym: od chwili podpisania Formularza Świadomej Zgody (ICF) do 30 dni po zakończeniu badania, mężczyźni aktywni seksualnie: od chwili podpisania ICF do 90 dni po zakończeniu badania muszą stosować środki antykoncepcyjne.
  16. Musi być w stanie tolerować skany MRI/CT
  17. Musi być w stanie tolerować nakłucie lędźwiowe i/lub nakłucie Ommaya

Kryteria wykluczenia:

  1. Zdiagnozowano nowotwór złośliwy inny niż PCNSL lub zastosowano leczenie, z wyjątkiem następujących przypadków:

    1. Otrzymał leczenie i nie ma żadnej znanej aktywnej choroby przez co najmniej 3 lata przed badaniem przesiewowym w celu włączenia do badania.
    2. W pełni wyleczony rak skóry inny niż czerniak lub złośliwa soczewica plamista, bez objawów choroby.
    3. W pełni wyleczony rak in situ, obecnie bez objawów choroby.
  2. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association > klasa 2), niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z definicją nowojorskiej organizacji Klasyfikacja funkcjonalna stowarzyszenia serca
  3. Niekontrolowane nadciśnienie pomimo optymalnego leczenia (wg oceny badacza)
  4. Pacjent ma słabo kontrolowaną cukrzycę (wg oceny badacza)
  5. Wiadomo, że u pacjenta występuje niekontrolowane aktywne zakażenie ogólnoustrojowe (>stopnia 2. CTCAE) i niedawna infekcja wymagająca dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego, które zakończyło się ≤14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
  6. Udar naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
  7. Nie gojąca się rana, owrzodzenie lub złamanie kości w krótkim czasie
  8. Znana skaza krwotoczna lub hemofilia
  9. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywny etap zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Aktywne zakażenie HBV należy potwierdzić dodatnim testem na antygen powierzchniowy HBV lub dodatnim testem na przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B z dodatnim oznaczeniem DNA HBV metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR). W przypadku wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) należy potwierdzić pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HCV, chyba że pacjent był leczony i wykazał trwałą odpowiedź wirusologiczną. Uwaga: Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami HCV, którzy byli leczeni i u których wykazano utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną (ujemne wykrycie wirusa przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia) nie zostaną wykluczeni.
  10. Pacjent przeszedł poważną operację ogólnoustrojową ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub u której nie ustąpiły skutki uboczne takiej operacji
  11. Niemożność połknięcia kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego
  12. Choroba zagrażająca życiu, stan zdrowia lub dysfunkcja narządów, które mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania.
  13. Karmiąca piersią lub w ciąży
  14. Wymaga leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K; wymaga leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4/5.
  15. Wymaga długotrwałego stosowania deksametazonu w dawce ≥4 mg/dobę lub równoważnych dawek preparatów kortykosteroidowych.
  16. Wymaga leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym cyklosporyną A, takrolimusem i syrolimusem. Pacjenci muszą zaprzestać stosowania leków immunosupresyjnych na 28 dni przed otrzymaniem badanego leku.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Grupa uczestników/ramię: eksperymentalna: metotreksat, tiotepa i zanubrutynib (MTZ)
Lek: Zanubrutynib, Tiotepa

Pierwszy 1-4 cykl

Lek: Tiotepa

  • 40 mg/m2, d1 każdy 21-dniowy cykl od 1 cyklu do 4 cykli Lek: Zanubrutinib
  • Zanubrutynib będzie podawany w dawce 160 mg, bid, d1-d21
Lek: Metotreksat, Tiotepa i Zanubrutinib

Cykl 5 - 10 Lek: Metotreksat

  • Dożylny metotreksat w dawce 3,5 g/m2 przez 6 godzin będzie podawany pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu. 【Leukoworyna wapniowa (CF): 15 mg/m², leczenie ratunkowe rozpoczyna się 12 godzin po zakończeniu wlewu metotreksatu (MTX), podawane co 6 godzin aż stężenie MTX w osoczu wyniesie ≤ 0,1 µmol·L-1 po 48 godzinach; Punkty czasowe monitorowania stężenia w osoczu: 0, 6, 24, 48, 72 godziny.】 Inne nazwy: Lek MTX: Thiotepa
  • 40 mg/m2, d1 każdy 21-dniowy cykl od cyklu 5 do 10 cykli Lek: Zanubrutinib Zanubrutynib będzie podawany w dawce 160 mg, bid, d1-d21
Lek: ASCT±Zanubrutynib

Leczenie konsolidujące/podtrzymujące Pacjenci, którzy uzyskają całkowitą odpowiedź (CR) lub częściową odpowiedź (PR) po leczeniu ZT/ZMT zostaną rozpoczęci leczeniem konsolidacyjnym/podtrzymującym.

Pacjenci w wieku ≤65 lat zostaną poddani autologicznemu przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT, z zalecanym schematem kondycjonującym obejmującym tiotepę), po którym nastąpi 6-miesięczne leczenie podtrzymujące zanubrutynibem.

Pacjenci w wieku > 65 lat będą otrzymywać 6-miesięczne leczenie podtrzymujące zanubrutynibem.

*Badanie pozwala na profilaktyczne stosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Szczegółowe informacje na temat stosowania można znaleźć w wytycznych National Comprehensive Cancer Network (NCCN) lub Chińskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (CSCO)

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) na koniec leczenia TZ/MTZ, oceniany przez badacza
Ramy czasowe: 12 miesięcy
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR), w tym odpowiedź całkowita (CR) i odpowiedź częściowa (PR), zgodnie z kryteriami odpowiedzi z 2005 r. Międzynarodowej Grupy Współpracy ds. Pierwotnych Chłoniaków OUN (IPCG)
12 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) na koniec leczenia TZ, oceniany przez badacza
Ramy czasowe: 12 miesięcy
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR), w tym odpowiedź całkowita (CR) i odpowiedź częściowa (PR), zgodnie z kryteriami odpowiedzi z 2005 r. Międzynarodowej Grupy Współpracy ds. Pierwotnych Chłoniaków OUN (IPCG)
12 miesięcy
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Ramy czasowe: 12 miesięcy
Czas trwania odpowiedzi definiuje się jako czas od daty pierwszego wystąpienia CR lub PR do daty pierwszego udokumentowanego PD lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.
12 miesięcy
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Ramy czasowe: 12 miesięcy
definiowany jako czas od leczenia do progresji choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.
12 miesięcy
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: 12 miesięcy
definiuje się jako czas od leczenia do śmierci z dowolnej przyczyny
12 miesięcy
Częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych zgodnie z definicją CTCAE wersja 5.0
Ramy czasowe: 12 miesięcy
Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę MTZ zostaną włączeni do analizy bezpieczeństwa. Zdarzenia niepożądane będą oceniane przez badacza zgodnie z wersją 5.0 NCI-CTCAE
12 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Sun Yat-sen University

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Szacowany)

1 stycznia 2025

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

1 stycznia 2028

Ukończenie studiów (Szacowany)

1 stycznia 2028

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

12 października 2024

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

15 października 2024

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

17 października 2024

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

17 października 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

15 października 2024

Ostatnia weryfikacja

1 października 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • B2024-503-01

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Zanubrutynib, Tiotepa

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Kyrgyzstan

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj