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大剂量甲氨蝶呤联合噻替哌和扎鲁替尼治疗初诊 PCNSL（MTZ）

2024年10月15日 更新者：Huiqiang Huang、Sun Yat-sen University

大剂量甲氨蝶呤联合噻替哌和扎鲁替尼治疗初诊中枢神经系统弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（MTZ）的单臂、多中心 Ⅱ 期临床研究

这是Zanubrutinib(Z)联合甲氨蝶呤(M)和塞替派(T)治疗新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的II期临床研究。

该研究的目的是测试 MTZ 方案联合治疗对新诊断 PCNSL 患者的疗效和耐受性

研究概览

地位

尚未招聘

条件

干预/治疗

详细说明

PCNSL是一种罕见的结外侵袭性淋巴瘤，占所有结外淋巴瘤的4%~6%，占脑肿瘤的3%~4%，总体发病率较低。 然而，随着预期寿命的延长，近20年来西欧和美国PCNSL的发病率增加了2-3倍。

常规剂量甲氨蝶呤（MTX）不能有效穿过血脑屏障，初诊PCNSL的治疗仍以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）联合化疗为主。 在 PCNSL 的早期阶段，Batchelor 等人。使用MTX剂量为8.0g/m²，可以在脑脊液（CSF）中达到有效的治疗浓度。 然而，HD-MTX具有显着的肾毒性，特别是对于老年患者和肾功能不全的患者。 2005 年，Khan 等人。研究发现，将MTX剂量降低至3.5g/m²可显着降低肾毒性。 虽然单药HD-MTX治疗PCNSL有一定疗效，但缓解率仍然较低。 高剂量阿糖胞苷、达卡巴嗪、噻替派具有较高的血脑屏障穿透率，这些药物联合HD-MTX治疗PCNSL可比单用HD-MTX进一步提高。 总缓解率（ORR）约为60%-70%，完全缓解（CR）率约为40%-50%，5年生存率约为30%。 短期疗效和长期生存率均不令人满意。

基础研究发现PCNSL肿瘤组织中BCR信号通路过度激活，而BTK抑制剂如依鲁替尼可以有效抑制BCR通路达到治疗目标。 一项研究使用单药依鲁替尼治疗复发/难治性 PCNSL，总体缓解率 (ORR) 为 50%。 格罗姆斯等人。报道称，伊布替尼联合大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）联合或不联合利妥昔单抗在治疗复发/难治性 PCNSL 方面显示出特异性疗效，ORR 为 89%，完全缓解（CR）率为 67%。 治疗复发/难治性 PCNSL 疗效显着高于单药依鲁替尼。

基于这些研究，我们假设BTK抑制剂一线治疗联合HD-MTX为基础的化疗可能会进一步提高初诊PCNSL的疗效并延长缓解时间。然而，作为第一代BTK抑制剂，伊布替尼脱靶效应较高，导致耐药性和不良反应率增加。 Zanubrutinib作为新一代BTK抑制剂，在头对头临床研究中显示出比ibrutinib更有效的抗肿瘤活性和更低的不良反应。 此前，我们进行了依鲁替尼联合甲氨蝶呤和替莫唑胺治疗 PCNSL 的 II 期临床研究，结果表明依鲁替尼显着提高了患者的总体缓解率和完全缓解率。 然而，缓解期相对较短。 因此，本研究采用对中枢神经系统具有强渗透力的新一代扎鲁替尼和塞替派，旨在进一步提高患者的缓解持续时间。

同时，根据以往的研究和临床经验，老年人和肾功能不全患者对甲氨蝶呤的耐受性较差，往往会出现MTX清除延迟和肾功能损害。 本研究的前四个疗程去掉了甲氨蝶呤，仅使用毒性较小的扎努布替尼和塞替派，为今后的无甲氨蝶呤治疗方案提供了参考。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

30

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 中国
    • Guangdong
      • Guangzhou、Guangdong、中国、510060
        • Sun Yat-sen University Cancer Center
        • 接触：
        • 接触：
          • HuiQiang Huang, Professor

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 18至70岁的男性和女性
  2. 组织学记录的 PCNSL
  3. ECOG 表现状态 ≤ 2
  4. 预期寿命 > 3 个月
  5. 影像学显示中枢神经系统至少存在一处可测量的病变。
  6. 充足的骨髓和器官功能表现在：
  7. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
  8. 血小板≥ 75 x 10^9/L且过去14天内未输注血小板
  9. 血红蛋白 (Hgb) ≥ 8 g/dL 并且过去 14 天内未输注红细胞 (RBC)
  10. 国际标准化比值（INR）≤1.5且PTT（aPTT）≤正常上限的1.5倍
  11. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3×ULN
  12. 血清胆红素≤1.5×ULN
  13. 血清肌酐≤2×ULN
  14. 脂肪酶 ≤ 1.5 x LUN
  15. 有生育潜力的女性 (WOCBP) 和男性必须同意在性活跃时使用有效的避孕措施。 有生育能力的女性在第一次用药前7天内血清妊娠试验必须呈阴性；怀孕或哺乳的妇女没有资格参加这项研究。 有生育能力的女性：从签署知情同意书（ICF）之时起至研究结束后30天，性活跃男性：从签署ICF之时起至研究结束后90天，必须采取避孕措施。
  16. 必须能够耐受 MRI/CT 扫描
  17. 必须能够耐受腰椎穿刺和/或 Ommaya 穿刺

排除标准：

  1. 诊断患有PCNSL以外的恶性肿瘤或已接受治疗，但以下情况除外：

    1. 在筛选入组前至少 3 年或更长时间接受过治愈性治疗并且没有已知的活动性疾病。
    2. 完全治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑，没有疾病证据。
    3. 原位癌经过充分治疗，目前没有疾病证据。
  2. 临床上显着的心血管疾病，例如不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 > 2 级）、不稳定型心绞痛或筛查后 6 个月内发生心肌梗塞，或纽约心脏病协会定义的任何 3 级或 4 级心脏病心脏协会功能分类
  3. 尽管进行了最佳医疗管理，但高血压仍不受控制（根据研究人员评估）
  4. 患者糖尿病控制不佳（根据研究人员评估）
  5. 已知患者患有不受控制的活动性全身感染（>CTCAE 2 级），且近期感染需要静脉抗感染治疗，且该治疗在首次给药研究药物前 ≤14 天完成
  6. 研究治疗开始前3个月内发生过脑血管意外、深静脉血栓或肺栓塞
  7. 伤口短时间内不愈合、溃疡或骨折
  8. 已知的出血素质或血友病
  9. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史或丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染活动期。 活动性 HBV 感染必须通过 HBV 表面抗原检测呈阳性或乙型肝炎核心抗体检测呈阳性并通过聚合酶链反应 (PCR) 检测 HBV DNA 呈阳性来确认。 对于丙型肝炎病毒 (HCV)，必须通过 HCV 抗体检测呈阳性来确认，除非受试者已接受治疗并表现出持续的病毒学反应。 注：不排除已接受治疗并表现出持续病毒学应答（完成治疗后至少 6 个月病毒检测呈阴性）的 HCV 抗体阳性受试者。
  10. 患者在开始试验治疗前 2 周以内接受过重大全身手术，或尚未从此类手术的副作用中恢复
  11. 无法吞咽胶囊或患有严重影响胃肠功能的疾病
  12. 危及生命的疾病、医疗状况或器官功能障碍可能危及受试者的安全或使研究结果面临风险。
  13. 哺乳期或怀孕期
  14. 需要使用华法林或等效维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗；需要使用强效 CYP3A4/5 抑制剂治疗。
  15. 需要长期使用地塞米松≥4mg/天或同等剂量的皮质类固醇制剂。
  16. 需要使用免疫抑制剂治疗，包括环孢素 A、他克莫司和西罗莫司。 患者必须在接受研究药物前 28 天停止使用免疫抑制剂。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：受试者组/臂： 实验组：甲氨蝶呤、噻替派和 Zanubrutinib(MTZ)
药品：扎鲁替尼,噻替派

第一个 1-4 个周期

药品： 噻替派

  • 40mg/m2，每个21天周期d1，从第1个周期开始直至第4个周期药物：Zanubrutinib
  • zanubrutinib 剂量为 160mg，bid，d1-d21
药品：甲氨蝶呤、噻替派和 Zanubrutinib

周期 5 - 10 药物：甲氨蝶呤

  • 每个21天周期的第1天静脉注射甲氨蝶呤3.5g/m2，持续6小时【亚叶酸钙（CF）：15mg/m2，甲氨蝶呤（MTX）输注结束后12小时开始抢救，每6小时给药一次直至48小时MTX血浆浓度≤0.1μmol·L-1；血药浓度监测时间点：0、6、24、48、72小时。】 其他名称： MTX 药物： 噻替派
  • 40mg/m2，d1 每 21 天周期从第 5 个周期开始直至第 10 个周期 药物：Zanubrutinib Zanubrutinib 的给药剂量为 160mg，bid，d1-d21
药品：ASCT±扎鲁替尼

巩固/维持治疗 ZT/ZMT 治疗后达到完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的患者将进入巩固/维持治疗。

年龄≤65岁的患者将接受自体干细胞移植（ASCT，推荐的预处理方案包括噻替派），然后接受 6 个月的 zanubrutinib 维持治疗。

年龄 > 65 岁的患者将接受 zanubrutinib 为期 6 个月的维持治疗。

*该研究允许预防性使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)。 详细使用方法请参考国家综合癌症网络（NCCN）或中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
TZ / MTZ 治疗结束时的总体缓解率 (ORR)，研究者评估
大体时间：12个月
根据国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组 (IPCG) 2005 年缓解标准，总缓解率 (ORR) 包括完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR)
12个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
TZ 治疗结束时的总体缓解率 (ORR)，研究者评估
大体时间：12个月
根据国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组 (IPCG) 2005 年缓解标准，总缓解率 (ORR) 包括完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR)
12个月
反应持续时间（DOR）
大体时间：12个月
缓解持续时间定义为从首次发生 CR 或 PR 之日到首次记录 PD 或因任何原因导致的死亡之日的时间。
12个月
无进展生存期（PFS）
大体时间：12个月
定义为从治疗到疾病进展或因任何原因死亡的时间。
12个月
总生存期（OS）
大体时间：12个月
定义为从治疗到因任何原因死亡的时间
12个月
CTCAE 5.0 版定义的不良反应的频率和严重程度
大体时间：12个月
所有接受至少一剂 MTZ 的受试者都将纳入安全性分析。 不良事件将由研究者根据 NCI-CTCAE 5.0 版进行分级
12个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Sun Yat-sen University

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (估计的)

2025年1月1日

初级完成 (估计的)

2028年1月1日

研究完成 (估计的)

2028年1月1日

研究注册日期

首次提交

2024年10月12日

首先提交符合 QC 标准的

2024年10月15日

首次发布 (实际的)

2024年10月17日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年10月17日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年10月15日

最后验证

2024年10月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • B2024-503-01

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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