Metotrexato en dosis altas combinado con tiotepa y zanubrutinib en el tratamiento del PCNSL (MTZ) recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres de 18 a 70 años.
2. PCNSL documentado histológicamente
3. Estado funcional ECOG ≤ 2
4. Esperanza de vida > 3 meses
5. Las imágenes muestran al menos una lesión mensurable en el sistema nervioso central.
6. Función adecuada de la médula ósea y de los órganos demostrada por:
7. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/l
8. Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L y sin transfusión de plaquetas en los últimos 14 días
9. Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL y ninguna transfusión de glóbulos rojos (RBC) en los últimos 14 días
10. Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 y PTT (aPTT) ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal
11. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3×LSN
12. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN
13. Creatinina sérica ≤ 2×LSN
14. Lipasa ≤ 1,5 x LUN
15. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz cuando sean sexualmente activos. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento; Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para participar en este estudio. Mujeres en edad fértil: desde el momento de la firma del Formulario de Consentimiento Informado (FCI) hasta 30 días después de finalizar el estudio, hombres sexualmente activos: desde el momento de la firma del FCI hasta 90 días después de finalizar el estudio, deben utilizar medidas anticonceptivas.
16. Debe poder tolerar exploraciones por resonancia magnética y tomografía computarizada.
17. Debe poder tolerar la punción lumbar y/o la punción Ommaya.

Criterios de exclusión:

1. Tiene diagnóstico de tumor maligno distinto del LPSNC o ha recibido tratamiento, excepto en los siguientes casos:

   1. Recibió tratamiento curativo y no tiene ninguna enfermedad activa conocida al menos 3 años o más antes de la evaluación para la inscripción.
   2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno totalmente tratado, sin evidencia de enfermedad.
   3. Carcinoma in situ totalmente tratado, sin evidencia de enfermedad actualmente.
2. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association > Clase 2), angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la detección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo define la New York Heart Association. Clasificación funcional de la asociación cardíaca
3. Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento médico óptimo (según la evaluación de los investigadores)
4. El paciente tiene diabetes mal controlada (según la evaluación de los investigadores)
5. Se sabe que el paciente tiene una infección sistémica activa no controlada (>CTCAE grado 2) y una infección reciente que requiere tratamiento antiinfeccioso intravenoso que se completó ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
7. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza en poco tiempo.
8. Diátesis hemorrágica conocida o hemofilia.
9. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o etapa activa de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB). La infección activa por VHB debe confirmarse mediante una prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB o una prueba positiva para el anticuerpo central de la hepatitis B con una determinación positiva del ADN del VHB mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Para el virus de la hepatitis C (VHC), la confirmación debe realizarse mediante una prueba positiva de anticuerpos contra el VHC, a menos que el sujeto haya sido tratado y haya mostrado una respuesta virológica sostenida. Nota: No se excluirán los sujetos con anticuerpos VHC positivos que hayan sido tratados y hayan mostrado una respuesta virológica sostenida (detección negativa del virus durante al menos 6 meses después de completar el tratamiento).
10. Paciente sometido a cirugía sistémica mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento de prueba o que no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha cirugía.
11. Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal.
12. Enfermedades, afecciones médicas o disfunciones orgánicas potencialmente mortales que pueden poner en peligro la seguridad del sujeto o poner en riesgo los resultados del estudio.
13. Lactantes o embarazadas
14. Requiere tratamiento anticoagulante con warfarina o antagonistas equivalentes de la vitamina K; Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5.
15. Requiere el uso prolongado de dexametasona ≥4 mg/día o dosis equivalentes de formulaciones de corticosteroides.
16. Requiere tratamiento con agentes inmunosupresores, incluidos ciclosporina A, tacrolimus y sirolimus. Los pacientes deben suspender el uso de agentes inmunosupresores 28 días antes de recibir la medicación del estudio.