새로 진단된 PCNSL(MTZ) 치료에 티오테파 및 자누브루티닙과 결합된 고용량 메토트렉세이트
새로 진단된 중추신경계 미만성 거대 B세포 림프종(MTZ)의 치료에서 티오테파 및 자누브루티닙과 병용된 고용량 메토트렉세이트를 평가하는 단일군, 다기관 제2상 임상 연구
이는 새로 진단된 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL) 치료에 자누브루티닙(Z)과 메토트렉세이트(M) 및 티오테파(T)를 병용하는 제2상 임상 연구입니다.
연구의 목적은 새로 진단된 PCNSL 환자를 치료할 때 MTZ 요법의 병용 치료의 효능과 내약성을 테스트하는 것입니다.
연구 개요
상태
상세 설명
PCNSL은 전체 림프절외 림프종의 4~6%, 뇌종양의 3~4%를 차지하는 드문 림프절외 공격성 림프종으로 전체적으로 발생률이 낮다. 그러나 기대수명이 연장되면서 서유럽과 미국에서는 지난 20년간 PCNSL의 발병률이 2~3배 증가했다.
기존 용량의 메토트렉세이트(MTX)는 혈액뇌관문을 효과적으로 통과하지 못하며 새로 진단된 PCNSL에 대한 치료는 여전히 고용량 메토트렉세이트(HD-MTX) 복합 화학요법을 기반으로 합니다. 초기 단계의 PCNSL에서 Batchelor et al. 뇌척수액(CSF)에서 효과적인 치료 농도에 도달할 수 있는 8.0g/m²의 MTX 용량을 사용했습니다. 그러나 HD-MTX는 특히 노인 환자와 신부전증 환자에게 심각한 신독성을 나타냅니다. 2005년에 Khan et al. MTX의 복용량을 3.5g/m²로 줄이면 신장 독성을 크게 줄일 수 있다는 사실을 발견했습니다. 단일 제제 HD-MTX는 PCNSL 치료에 어느 정도 효능이 있지만 관해율은 여전히 상대적으로 낮습니다. 고용량의 시타라빈, 다카르바진, 티오테파는 혈액뇌장벽 투과율이 더 높으며, PCNSL 치료를 위해 HD-MTX와 병용하는 이들 약물은 HD-MTX 단독에 비해 더욱 개선될 수 있습니다. 전체반응률(ORR)은 약 60~70%, 완전반응률(CR)은 약 40~50%, 5년 생존율은 약 30%이다. 단기적인 효능도 장기 생존도 만족스럽지 않습니다.
기초 연구에 따르면 PCNSL 종양 조직에서 BCR 신호 전달 경로의 과도한 활성화와 이브루티닙과 같은 BTK 억제제가 치료 목표를 달성하기 위해 BCR 경로를 효과적으로 억제할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 재발성/불응성 PCNSL을 치료하기 위해 단일 제제인 이브루티닙을 사용한 연구에서 전체 반응률(ORR)은 50%였습니다. Grommeset al. 리툭시맙 유무에 관계없이 고용량 메토트렉세이트(HD-MTX)와 이브루티닙을 병용하면 재발성/불응성 PCNSL 치료에 있어 ORR 89%, 완전 반응(CR) 비율 67%로 구체적인 효능을 나타냈다고 보고했습니다. 재발성/불응성 PCNSL 치료에서 효능은 단일 제제인 이브루티닙보다 유의하게 높았습니다.
이러한 연구를 바탕으로 우리는 HD-MTX 기반 화학요법과 BTK 억제제를 병용한 1차 치료가 새로 진단된 PCNSL의 효능을 더욱 향상시키고 관해 기간을 연장할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 그러나 1세대 BTK 억제제인 이브루티닙은 상대적으로 off-target 효과가 높아 약물 내성 및 이상반응 발생률이 증가합니다. 차세대 BTK 억제제인 자누브루티닙은 직접 비교 임상 연구에서 이브루티닙보다 더 강력한 항종양 활성과 더 낮은 부작용을 보여주었습니다. 이전에 우리는 PCNSL에서 이브루티닙과 메토트렉세이트 및 테모졸로미드를 병용한 2상 임상 연구를 수행했는데, 그 결과 이브루티닙이 환자의 전체 반응률과 완전 반응률을 크게 개선한 것으로 나타났습니다. 그러나 완화 기간은 상대적으로 짧았습니다. 따라서 이번 연구에서는 중추신경계에 강력하게 침투하는 차세대 자누브루티닙과 티오테파를 사용하여 환자의 관해 기간을 더욱 향상시키는 것을 목표로 하고 있다.
동시에 이전 연구와 임상 경험에 따르면 노인과 신부전증 환자는 메토트렉세이트에 대한 내성이 낮고 종종 MTX 제거 지연 및 신장 손상을 경험합니다. 이 연구의 처음 4개 과정에서는 메토트렉세이트를 제거하고 독성이 덜한 자누브루티니바와 티오테파만 사용하여 향후 메토트렉세이트가 없는 치료 옵션에 대한 참고 자료를 제공했습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Yan Gao, Doctor
- 전화번호: +86 020 87343350
- 이메일: gaoyan@sysucc.org.cn
연구 장소
-
-
Guangdong
-
Guangzhou, Guangdong, 중국, 510060
- Sun Yat-sen University Cancer Center
-
연락하다:
- HuiQiang Huang, Professor
- 전화번호: +86-020-87343350
- 이메일: huanghq@sysucc.org.cn
-
연락하다:
- HuiQiang Huang, Professor
-
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18세부터 70세까지의 남성과 여성
- 조직학적으로 기록된 PCNSL
- ECOG 수행 상태 ≤ 2
- 기대 수명 > 3개월
- 영상에서는 중추신경계에 측정 가능한 병변이 하나 이상 표시됩니다.
- 적절한 골수 및 기관 기능은 다음과 같이 나타납니다.
- 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
- 혈소판 ≥ 75 x 10^9/L 및 지난 14일 이내에 혈소판 수혈 없음
- 헤모글로빈(Hgb) ≥ 8g/dL 및 지난 14일 이내에 적혈구(RBC) 수혈 없음
- 국제 표준화 비율(INR) ≤ 1.5 및 PTT(aPTT) ≤ 정상 상한의 1.5배
- 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 3×ULN
- 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5×ULN
- 혈청 크레아티닌 ≤ 2×ULN
- 리파제 ≤ 1.5 x LUN
- 가임기 여성(WOCBP)과 남성은 성적으로 활동할 때 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 가임기 여성은 첫 번째 약물 투여 전 7일 이내에 혈청 임신 테스트에서 음성 반응을 보여야 합니다. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성은 본 연구에 참여할 수 없습니다. 가임 여성: 사전 동의서(ICF)에 서명한 시점부터 연구 종료 후 30일까지, 성적으로 활동적인 남성: ICF에 서명한 시점부터 연구 종료 후 90일까지 피임법을 사용해야 합니다.
- MRI/CT 스캔을 견딜 수 있어야 합니다.
- 요추 천자 및/또는 Ommaya 천자를 견딜 수 있어야 합니다.
제외 기준:
PCNSL 이외의 악성 종양으로 진단되었거나 치료를 받은 적이 있는 경우. 단, 다음의 경우는 제외합니다.
- 완치 치료를 받았으며 등록 심사 전 최소 3년 이상 알려진 활성 질병이 없습니다.
- 질병의 증거가 없는 비흑색종 피부암 또는 악성 흑색점을 완전히 치료했습니다.
- 현재 질병의 증거가 없는 상피내암종을 완전히 치료했습니다.
- 조절되지 않거나 증상이 있는 부정맥, 울혈성 심부전(뉴욕심장협회 > 클래스 2), 불안정 협심증 또는 스크리닝 6개월 이내에 심근경색증과 같은 임상적으로 중요한 심혈관 질환, 또는 뉴욕에서 정의한 클래스 3 또는 4 심장 질환 심장 협회 기능 분류
- 최적의 의학적 관리에도 불구하고 조절되지 않는 고혈압(조사자 평가 기준)
- 환자는 당뇨병을 잘 조절하지 못했습니다(조사자 평가에 따름).
- 환자는 조절되지 않는 활동성 전신 감염(>CTCAE 2등급) 및 최근 감염이 있어 정맥 내 항감염 치료가 필요한 것으로 알려져 있으며 연구 약물의 첫 번째 투여 14일 전 완료되었습니다.
- 연구 치료 시작 전 3개월 이내의 뇌혈관 사고, 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증
- 단시간 내에 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절
- 알려진 출혈 체질 또는 혈우병
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 병력이 있거나 C형 간염 바이러스(HCV) 또는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 활성 단계가 있는 것으로 알려져 있습니다. 활동성 HBV 감염은 HBV 표면 항원 양성 검사 또는 B형 간염 핵심 항체 양성 검사와 중합효소연쇄반응(PCR)을 통한 HBV DNA 양성 판정을 통해 확인해야 합니다. C형 간염 바이러스(HCV)의 경우, 피험자가 치료를 받고 지속적인 바이러스 반응을 보이지 않는 한 HCV 항체 양성 검사를 통해 확인이 이루어져야 합니다. 참고: 치료를 받았고 지속적인 바이러스 반응(치료 완료 후 최소 6개월 동안 바이러스 검출 음성)을 보인 양성 HCV 항체가 있는 피험자는 제외되지 않습니다.
- 시험 치료 시작 전 2주 이내 대수술을 받았거나 해당 수술의 부작용에서 회복되지 않은 환자
- 캡슐을 삼킬 수 없거나 위장 기능에 심각한 영향을 미치는 질병
- 피험자의 안전을 위협하거나 연구 결과를 위험에 빠뜨릴 수 있는 생명을 위협하는 질병, 의학적 상태 또는 장기 기능 장애.
- 수유 중이거나 임신 중
- 와파린 또는 이에 상응하는 비타민 K 길항제를 사용한 항응고 요법이 필요합니다. 강력한 CYP3A4/5 억제제 치료가 필요합니다.
- 덱사메타손 ≥4mg/일 또는 동등한 용량의 코르티코스테로이드 제제를 장기간 사용해야 합니다.
- 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 시롤리무스를 포함한 면역억제제 치료가 필요합니다. 환자는 연구 약물을 투여받기 28일 전에 면역억제제 사용을 중단해야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 참가자 그룹/부문: 실험: 메토트렉세이트, 티오테파 및 자누브루티닙(MTZ)
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첫 번째 1-4주기 약 : 티오테파
5~10주기 약물: 메토트렉세이트
강화/유지 치료 ZT/ZMT 치료 후 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 달성한 환자는 강화/유지 치료에 들어가게 됩니다. 65세 이하 환자는 자가 줄기세포 이식(ASCT, Thiotepa를 포함하는 권장 조건화 요법 포함)을 받은 후 자누브루티닙으로 6개월간 유지 치료를 받게 됩니다. 65세 이상의 환자는 자누브루티닙으로 6개월간 유지 치료를 받게 됩니다. *이 연구는 과립구 집락 자극 인자(G-CSF)의 예방적 사용을 허용합니다. 자세한 사용법은 전국종합암네트워크(NCCN) 또는 중국임상종양학회(CSCO)의 가이드라인을 참고하세요. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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TZ/MTZ 치료 종료 시 전체 반응률(ORR), 조사자 평가
기간: 12개월
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국제 원발성 CNS 림프종 협력 그룹(IPCG)의 2005년 반응 기준에 따른 완전 반응(CR) 및 부분 반응(PR)을 포함한 전체 반응률(ORR)
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12개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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TZ 치료 종료 시 전체 반응률(ORR), 조사자 평가
기간: 12개월
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국제 원발성 CNS 림프종 협력 그룹(IPCG)의 2005년 반응 기준에 따른 완전 반응(CR) 및 부분 반응(PR)을 포함한 전체 반응률(ORR)
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12개월
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응답 기간(DOR)
기간: 12개월
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대응 기간은 CR 또는 PR이 처음 발생한 날짜부터 최초로 기록된 PD 또는 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
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12개월
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무진행 생존(PFS)
기간: 12개월
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치료부터 질병 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의됩니다.
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12개월
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전체 생존(OS)
기간: 12개월
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어떤 원인으로든 치료를 받은 후 사망할 때까지의 시간으로 정의됩니다.
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12개월
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CTCAE 버전 5.0에 정의된 부작용의 빈도 및 심각도
기간: 12개월
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MTZ를 1회 이상 투여받은 모든 피험자는 안전성 분석에 포함됩니다.
NCI-CTCAE 버전 5.0에 따라 연구자가 이상반응의 등급을 매길 것입니다.
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12개월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- B2024-503-01
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
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미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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