Højdosis Methotrexat kombineret med Thiotepa og Zanubrutinib til behandling af nydiagnosticeret PCNSL (MTZ)

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder i alderen 18 til 70 år
2. Histologisk dokumenteret PCNSL
3. ECOG-ydeevnestatus ≤ 2
4. Forventet levetid på > 3 måneder
5. Billeddiagnostik viser mindst én målbar læsion i centralnervesystemet.
6. Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion vist ved:
7. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
8. Blodplader ≥ 75 x 10^9/L og ingen blodpladetransfusion inden for de seneste 14 dage
9. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL og ingen røde blodlegemer (RBC) transfusion inden for de seneste 14 dage
10. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og PTT (aPTT) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal
11. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3×ULN
12. Serumbilirubin ≤ 1,5×ULN
13. Serumkreatinin ≤ 2×ULN
14. Lipase ≤ 1,5 x LUN
15. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal acceptere at bruge effektiv prævention, når de er seksuelt aktive. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis medicin; kvinder, der er gravide eller ammer, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder: fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF) og indtil 30 dage efter undersøgelsens afslutning, skal seksuelt aktive mænd: fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF og indtil 90 dage efter undersøgelsens afslutning, anvende præventionsmidler.
16. Skal kunne tåle MR/CT scanninger
17. Skal kunne tåle lumbalpunktur og/eller Ommaya tap

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnosticeret med en anden ondartet tumor end PCNSL eller har modtaget behandling, bortset fra følgende tilfælde:

   1. Modtog kurativ behandling og har ingen kendt aktiv sygdom mindst 3 år eller mere før screening for indskrivning.
   2. Fuldstændig behandlet ikke-melanom hudkræft eller malign lentigo, uden tegn på sygdom.
   3. Fuldt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom i øjeblikket.
2. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association > Klasse 2), ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Hjerteforeningens funktionelle klassifikation
3. Ukontrolleret hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (per efterforskers vurdering)
4. Patienten har dårligt kontrolleret diabetes (ifølge efterforskerens vurdering)
5. Patienten vides at have en ukontrolleret aktiv systemisk infektion (>CTCAE grad 2) og nylig infektion, der kræver intravenøs anti-infektionsbehandling, som blev afsluttet ≤14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
6. Cerebrovaskulær ulykke, dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiebehandlingen
7. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud på kort tid
8. Kendt blødende diatese eller hæmofili
9. Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktivt stadium af infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV). Aktiv HBV-infektion skal bekræftes ved en positiv test for HBV-overfladeantigen eller en positiv test for hepatitis B-kerneantistof med en positiv bestemmelse af HBV-DNA ved polymerasekædereaktion (PCR). For hepatitis C-virus (HCV) skal bekræftelse foretages ved en positiv test for HCV-antistoffer, medmindre forsøgspersonen er blevet behandlet og har vist en vedvarende virologisk respons. Bemærk: Individer med positive HCV-antistoffer, som er blevet behandlet og har vist et vedvarende virologisk respons (negativ viruspåvisning i mindst 6 måneder efter afsluttet behandling), vil ikke blive udelukket.
10. Patienten gennemgik større systemisk operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan operation
11. Ude af stand til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen
12. Livstruende sygdom, medicinske tilstande eller organdysfunktioner, der kan bringe forsøgspersonens sikkerhed i fare eller bringe undersøgelsens resultater i fare.
13. Ammende eller gravid
14. Kræver antikoagulationsbehandling med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister; kræver behandling med potente CYP3A4/5-hæmmere.
15. Kræver langvarig brug af dexamethason ≥4mg/dag eller tilsvarende doser af kortikosteroidformuleringer.
16. Kræver behandling med immunsuppressive midler, herunder cyclosporin A, tacrolimus og sirolimus. Patienter skal afbryde brugen af ​​immunsuppressive midler 28 dage før de får undersøgelsesmedicin.