Metotrexato ad alte dosi combinato con Thiotepa e Zanubrutinib nel trattamento del PCNSL di nuova diagnosi (MTZ)

Criteri di inclusione:

1. Uomini e donne dai 18 ai 70 anni
2. PCNSL istologicamente documentato
3. Stato di prestazione ECOG ≤ 2
4. Aspettativa di vita > 3 mesi
5. L'imaging mostra almeno una lesione misurabile nel sistema nervoso centrale.
6. Adeguata funzione del midollo osseo e degli organi mostrata da:
7. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
8. Piastrine ≥ 75 x 10^9/L e nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 14 giorni
9. Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl e nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) negli ultimi 14 giorni
10. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e PTT (aPTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma
11. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3×ULN
12. Bilirubina sierica ≤ 1,5×ULN
13. Creatinina sierica ≤ 2×ULN
14. Lipasi ≤ 1,5 x LUN
15. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attivi. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose di farmaco; le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee a partecipare a questo studio. Donne in età fertile: dal momento della firma del Modulo di Consenso Informato (ICF) fino a 30 giorni dopo la fine dello studio, uomini sessualmente attivi: dal momento della firma dell'ICF fino a 90 giorni dopo la fine dello studio, devono utilizzare misure contraccettive.
16. Deve essere in grado di tollerare le scansioni MRI/CT
17. Deve essere in grado di tollerare la puntura lombare e/o la puntura di Ommaya

Criteri di esclusione:

1. A cui è stato diagnosticato un tumore maligno diverso dal PCNSL o che ha ricevuto un trattamento, ad eccezione dei seguenti casi:

   1. Ha ricevuto un trattamento curativo e non ha alcuna malattia attiva nota da almeno 3 anni o più prima dello screening per l'arruolamento.
   2. Cancro cutaneo non melanoma completamente trattato o lentigo maligna, senza evidenza di malattia.
   3. Carcinoma in situ completamente trattato, senza evidenza di malattia al momento.
2. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie incontrollate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association > Classe 2), angina instabile o infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 o 4 come definita dal New York Classificazione funzionale dell'associazione cardiaca
3. Ipertensione non controllata nonostante la gestione medica ottimale (secondo la valutazione dello sperimentatore)
4. Il paziente ha un diabete scarsamente controllato (secondo la valutazione dello sperimentatore)
5. È noto che il paziente ha un'infezione sistemica attiva non controllata (> grado 2 CTCAE) e un'infezione recente che richiede un trattamento antinfettivo endovenoso completato ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
6. Accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
7. Ferita, ulcera o frattura ossea che non guarisce in breve tempo
8. Diatesi emorragica nota o emofilia
9. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o stadio attivo di infezione da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV). L'infezione attiva da HBV deve essere confermata da un test positivo per l'antigene di superficie dell'HBV o da un test positivo per l'anticorpo core dell'epatite B con una determinazione positiva del DNA dell'HBV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Per il virus dell'epatite C (HCV), la conferma deve essere effettuata mediante un test positivo per gli anticorpi dell'HCV, a meno che il soggetto non sia stato trattato e non abbia mostrato una risposta virologica sostenuta. Nota: non saranno esclusi i soggetti con anticorpi anti-HCV positivi che sono stati trattati e hanno mostrato una risposta virologica sostenuta (rilevamento negativo del virus per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento).
10. Paziente sottoposto a intervento chirurgico sistemico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale intervento chirurgico
11. Impossibilità di deglutire capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale
12. Malattie potenzialmente letali, condizioni mediche o disfunzioni d'organo che potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto o mettere a rischio i risultati dello studio.
13. In allattamento o in gravidanza
14. Richiede terapia anticoagulante con warfarin o antagonisti equivalenti della vitamina K; richiede un trattamento con potenti inibitori del CYP3A4/5.
15. Richiede l'uso a lungo termine di desametasone ≥ 4 mg/die o dosi equivalenti di formulazioni di corticosteroidi.
16. Richiede un trattamento con agenti immunosoppressori, tra cui ciclosporina A, tacrolimus e sirolimus. I pazienti devono interrompere l'uso di agenti immunosoppressori 28 giorni prima di ricevere il farmaco in studio.