Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Высокие дозы метотрексата в сочетании с тиотепой и занубрутинибом при лечении впервые диагностированной ПЦНСЛ (МТЗ)

15 октября 2024 г. обновлено: Huiqiang Huang, Sun Yat-sen University

Одногрупповое многоцентровое клиническое исследование фазы Ⅱ по оценке высоких доз метотрексата в сочетании с тиотепой и занубрутинибом в лечении недавно диагностированной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы центральной нервной системы (МТЗ)

Это клиническое исследование Ⅱ фазы занубрутиниба(Z) в сочетании с метотрексатом (М) и тиотепой(Т) при лечении впервые диагностированной первичной лимфомы ЦНС (ПЦНСЛ).

Цель исследования — проверить эффективность и переносимость комбинированного лечения по схеме МТЗ у пациентов с впервые диагностированной ПЦНСЛ.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ПЦНСЛ — редкая экстранодальная агрессивная лимфома, составляющая 4–6% всех экстранодальных лимфом и 3–4% опухолей головного мозга, с общей низкой частотой заболеваемости. Однако с увеличением продолжительности жизни заболеваемость ПКСЛ выросла в 2-3 раза в Западной Европе и США за последние 20 лет.

Обычная доза метотрексата (MTX) не эффективно преодолевает гематоэнцефалический барьер, и лечение впервые диагностированной ПЦНСЛ по-прежнему основано на комбинированной химиотерапии с высокими дозами метотрексата (HD-MTX). На ранних стадиях PCNSL, Batchelor et al. использовали дозу МТХ 8,0 г/м², которая могла достигать эффективных терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости (СМЖ). Однако HD-MTX обладает значительной нефротоксичностью, особенно для пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью. В 2005 году Хан и др. обнаружили, что снижение дозы МТХ до 3,5 г/м² может значительно снизить токсичность для почек. Хотя монотерапия HD-MTX обладает некоторой эффективностью при лечении ПЦНСЛ, частота ремиссий все еще относительно низка. Высокие дозы цитарабина, дакарбазина и тиотепы имеют более высокую скорость проникновения через гематоэнцефалический барьер, и эти препараты в сочетании с HD-MTX для лечения PCNSL могут дополнительно улучшить эффективность только HD-MTX. Общий уровень ответа (ЧОО) составляет примерно 60–70%, уровень полного ответа (CR) составляет около 40–50%, а 5-летняя выживаемость составляет около 30%. Ни краткосрочная эффективность, ни долгосрочная выживаемость не являются удовлетворительными.

Фундаментальные исследования показали, что чрезмерная активация сигнального пути BCR в опухолевой ткани PCNSL и ингибиторы BTK, такие как ибрутиниб, могут эффективно ингибировать путь BCR для достижения терапевтических целей. В исследовании использовался единственный препарат ибрутиниб для лечения рецидивирующей/рефрактерной ПЦНСЛ с общей частотой ответа (ЧОО) 50%. Громмес и др. сообщили, что ибрутиниб в сочетании с высокими дозами метотрексата (HD-MTX) с ритуксимабом или без него продемонстрировал специфическую эффективность при лечении рецидивирующей/рефрактерной ПЦНСЛ с ЧОО 89% и частотой полного ответа (ПР) 67%. Эффективность была значительно выше, чем у монотерапии ибрутинибом при лечении рецидивирующей/рефрактерной ПЦНСЛ.

Основываясь на этих исследованиях, мы предполагаем, что лечение первой линии ингибиторами BTK в сочетании с химиотерапией на основе HD-MTX может еще больше улучшить эффективность впервые диагностированной PCNSL и продлить продолжительность ремиссии. Однако, как ингибитор BTK первого поколения, ибрутиниб имеет относительно высокий нецелевой эффект, что приводит к повышению лекарственной устойчивости и частоте побочных реакций. Занубрутиниб, как новое поколение ингибиторов ВТК, продемонстрировал более сильную противоопухолевую активность и меньшие побочные реакции, чем ибрутиниб, в прямых клинических исследованиях. Ранее мы провели клиническое исследование II фазы ибрутиниба в сочетании с метотрексатом и темозоломидом при ПЦНСЛ, которое показало, что ибрутиниб значительно улучшает общую частоту ответа и частоту полного ответа у пациентов. Однако продолжительность ремиссии была относительно короткой. Поэтому в этом исследовании используются занубрутиниб и тиотепа нового поколения, которые обладают интенсивным проникновением в центральную нервную систему, с целью дальнейшего увеличения продолжительности ремиссии пациентов.

В то же время, согласно предыдущим исследованиям и клиническому опыту, пожилые люди и пациенты с почечной недостаточностью имеют плохую переносимость метотрексата, часто наблюдая задержку клиренса метотрексата и повреждение почек. В первых четырех курсах этого исследования метотрексат был удален и использовались только менее токсичные занубрутиниба и тиотепа, что послужило эталоном для будущих вариантов лечения без метотрексата.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

30

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Yan Gao, Doctor
  • Номер телефона: +86 020 87343350
  • Электронная почта: gaoyan@sysucc.org.cn

Места учебы

  • Китай
    • Guangdong
      • Guangzhou, Guangdong, Китай, 510060
        • Sun Yat-Sen University Cancer Center
        • Контакт:
          • HuiQiang Huang, Professor
          • Номер телефона: +86-020-87343350
          • Электронная почта: huanghq@sysucc.org.cn
        • Контакт:
          • HuiQiang Huang, Professor

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Мужчины и женщины от 18 до 70 лет.
  2. Гистологически документированная PCNSL
  3. Состояние работоспособности ECOG ≤ 2
  4. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
  5. Визуализация показывает по крайней мере одно измеримое поражение центральной нервной системы.
  6. Адекватная функция костного мозга и органов определяется:
  7. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 10^9/л
  8. Тромбоциты ≥ 75 x 10^9/л и отсутствие переливания тромбоцитов в течение последних 14 дней
  9. Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл и отсутствие переливания эритроцитов (RBC) в течение последних 14 дней
  10. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и ЧТВ (аЧТВ) ≤ 1,5 раза выше верхнего предела нормы
  11. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3×ВГН
  12. Сывороточный билирубин ≤ 1,5 × ВГН
  13. Креатинин сыворотки ≤ 2 × ВГН
  14. Липаза ≤ 1,5 x LUN
  15. Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться использовать эффективные средства контрацепции при сексуальной активности. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы лекарства; женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права участвовать в этом исследовании. Женщины детородного возраста: с момента подписания формы информированного согласия (ИКФ) до 30 дней после окончания исследования, сексуально активные мужчины: с момента подписания ИКФ до 90 дней после окончания исследования должны использовать меры контрацепции.
  16. Должен быть в состоянии переносить МРТ/КТ
  17. Должен быть в состоянии переносить люмбальную пункцию и/или пункцию Оммайи.

Критерии исключения:

  1. Установлен диагноз злокачественной опухоли, отличной от ПКНСЛ, или получено лечение, за исключением следующих случаев:

    1. Получал радикальное лечение и не имел известного активного заболевания в течение как минимум 3 лет или более до включения в программу скрининга.
    2. Полностью вылеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
    3. Полностью вылеченная карцинома in situ, без признаков заболевания в настоящее время.
  2. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация > класс 2), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по определению Нью-Йоркской ассоциации кардиологов. Функциональная классификация сердечной ассоциации
  3. Неконтролируемая гипертензия, несмотря на оптимальное медицинское лечение (по оценке исследователей)
  4. У пациента плохо контролируемый диабет (по оценке исследователей)
  5. Известно, что у пациента имеется неконтролируемая активная системная инфекция (>CTCAE степени 2) и недавняя инфекция, требующая внутривенного противоинфекционного лечения, которое было завершено менее чем за 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
  6. Нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
  7. Незаживающая рана, язва или перелом кости в течение короткого времени
  8. Известный гемофилический диатез или гемофилия.
  9. Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная стадия инфекции вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ). Активная инфекция ВГВ должна быть подтверждена положительным тестом на поверхностный антиген ВГВ или положительным тестом на коровые антитела гепатита В с положительным определением ДНК ВГВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). В случае вируса гепатита С (ВГС) подтверждение должно быть сделано положительным тестом на антитела к ВГС, за исключением случаев, когда субъект проходил лечение и не продемонстрировал устойчивый вирусологический ответ. Примечание. Субъекты с положительными антителами к ВГС, прошедшие лечение и продемонстрировавшие устойчивый вирусологический ответ (отрицательное обнаружение вируса в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения), не будут исключены.
  10. Пациент перенес обширную системную операцию менее чем за 2 недели до начала пробного лечения или не оправился от побочных эффектов такой операции.
  11. Невозможность глотать капсулы или заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта.
  12. Угрожающее жизни заболевание, заболевания или дисфункции органов, которые могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить под угрозу результаты исследования.
  13. Кормящие или беременные
  14. Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К; требуется лечение мощными ингибиторами CYP3A4/5.
  15. Требуется длительное применение дексаметазона ≥4 мг/день или эквивалентных доз кортикостероидов.
  16. Требуется лечение иммунодепрессантами, включая циклоспорин А, такролимус и сиролимус. Пациенты должны прекратить применение иммунодепрессантов за 28 дней до приема исследуемого препарата.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Группа участников/подразделение: Экспериментальная группа: Метотрексат, Тиотепа и Занубрутиниб (МТЗ)
Лекарство: Занубрутиниб, Тиотепа

Первый 1-4 цикл

Препарат: Тиотепа

  • 40 мг/м2, 1 день в каждом 21-дневном цикле, начиная с 1-го и вплоть до 4-го цикла. Препарат: Занубрутиниб.
  • Занубрутиниб будет назначаться в дозе 160 мг два раза в день, в 1-21 день.
Лекарство: Метотрексат, Тиотепа и Занубрутиниб.

Цикл 5–10. Препарат: Метотрексат.

  • Внутривенный метотрексат в дозе 3,5 г/м2 в течение 6 часов будет вводиться в первый день каждого 21-дневного цикла. 【Лейковорин Кальций (CF): 15 мг/м², спасательная операция начинается через 12 часов после окончания инфузии метотрексата (MTX), вводится каждые 6 часов. до тех пор, пока концентрация МТХ в плазме не станет ≤ 0,1 мкмоль·л-¹ через 48 часов; Временные точки мониторинга концентрации в плазме: 0, 6, 24, 48, 72 часа.】 Другие названия: МТХ. Препарат: Тиотепа.
  • 40 мг/м2, 1 день в каждом 21-дневном цикле, начиная с 5-го цикла и вплоть до 10-го цикла. Лекарственное средство: Занубрутиниб Занубрутиниб будет назначаться в дозе 160 мг, 2 раза в день, 1-21 день.
Лекарство: ASCT±Занубрутиниб

Консолидирующая/поддерживающая терапия. Пациенты, достигшие полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) после лечения ZT/ZMT, переходят на консолидирующую/поддерживающую терапию.

Пациентам в возрасте ≤65 лет будет проведена аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК, с рекомендуемым режимом кондиционирования, включающим Тиотепу), с последующим 6-месячным поддерживающим лечением занубрутинибом.

Пациенты в возрасте > 65 лет будут получать поддерживающую терапию занубрутинибом в течение 6 месяцев.

*Исследование разрешает профилактическое использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). Подробную информацию об использовании см. в рекомендациях Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) или Китайского общества клинической онкологии (CSCO).

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая частота ответа (ЧОО) в конце лечения TZ/MTZ, по оценке исследователя
Временное ограничение: 12 месяцев
Общая частота ответа (ORR), включая полный ответ (CR) и частичный ответ (PR), в соответствии с критериями ответа 2005 г. Международной совместной группы по первичной лимфоме ЦНС (IPCG).
12 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая частота ответа (ЧОО) в конце лечения TZ, по оценке исследователя
Временное ограничение: 12 месяцев
Общая частота ответа (ORR), включая полный ответ (CR) и частичный ответ (PR), в соответствии с критериями ответа 2005 г. Международной совместной группы по первичной лимфоме ЦНС (IPCG).
12 месяцев
Продолжительность ответа (DOR)
Временное ограничение: 12 месяцев
Продолжительность ответа определяется как время от даты первого возникновения ПР или ПР до даты первого документально подтвержденного БП или смерти по любой причине.
12 месяцев
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)
Временное ограничение: 12 месяцев
определяется как время от лечения до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине.
12 месяцев
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: 12 месяцев
определяется как время от лечения до смерти от любой причины
12 месяцев
Частота и тяжесть побочных эффектов согласно определению CTCAE версии 5.0.
Временное ограничение: 12 месяцев
Все субъекты, получившие хотя бы одну дозу МТЗ, будут включены в анализ безопасности. Неблагоприятные явления будут классифицироваться исследователем в соответствии с NCI-CTCAE версии 5.0.
12 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Sun Yat-sen University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 января 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 января 2028 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 января 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 октября 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

15 октября 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

17 октября 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

17 октября 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

15 октября 2024 г.

Последняя проверка

1 октября 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • B2024-503-01

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться