Vysoké dávky methotrexátu v kombinaci s thiotepou a zanubrutinibem v léčbě nově diagnostikované PCNSL (MTZ)

Kritéria zahrnutí:

1. Muži a ženy ve věku 18 až 70 let
2. Histologicky dokumentovaný PCNSL
3. Stav výkonu ECOG ≤ 2
4. Předpokládaná délka života > 3 měsíce
5. Zobrazování ukazuje alespoň jednu měřitelnou lézi v centrálním nervovém systému.
6. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů se projevuje:
7. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
8. Počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l a žádná transfuze krevních destiček během posledních 14 dnů
9. Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl a žádná transfuze červených krvinek (RBC) během posledních 14 dnů
10. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a PTT (aPTT) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu
11. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3×ULN
12. Sérový bilirubin ≤ 1,5×ULN
13. Sérový kreatinin ≤ 2×ULN
14. Lipáza ≤ 1,5 x LUN
15. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou léku; ženy, které jsou těhotné nebo kojící, se této studie nemohou zúčastnit. Ženy ve fertilním věku: od okamžiku podepsání formuláře informovaného souhlasu (ICF) do 30 dnů po ukončení studie, sexuálně aktivní muži: od okamžiku podepsání ICF do 90 dnů po ukončení studie musí používat antikoncepční opatření.
16. Musí být schopen tolerovat vyšetření MRI/CT
17. Musí být schopen tolerovat lumbální punkci a/nebo Ommaya tap

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostikován maligním nádorem jiným než PCNSL nebo byl léčen, s výjimkou následujících případů:

   1. Podstoupil kurativní léčbu a nemá žádné známé aktivní onemocnění alespoň 3 roky nebo déle před screeningem pro zařazení.
   2. Plně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo maligní lentigo, bez známek onemocnění.
   3. Plně léčený karcinom in situ, v současnosti bez známek onemocnění.
2. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída 2), nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 podle definice New York Funkční klasifikace srdeční asociace
3. Nekontrolovaná hypertenze i přes optimální lékařskou péči (podle hodnocení zkoušejících)
4. Pacient má špatně kontrolovaný diabetes (podle hodnocení vyšetřovatelů)
5. Je známo, že pacient má nekontrolovanou aktivní systémovou infekci (> CTCAE stupeň 2) a nedávnou infekci vyžadující intravenózní protiinfekční léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku
6. Cévní mozková příhoda, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
7. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti v krátké době
8. Známá krvácivá diatéza nebo hemofilie
9. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní fáze infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV). Aktivní infekce HBV musí být potvrzena pozitivním testem na povrchový antigen HBV nebo pozitivním testem na jádrovou protilátku proti hepatitidě B s pozitivním stanovením DNA HBV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). U viru hepatitidy C (HCV) musí být potvrzení provedeno pozitivním testem na protilátky proti HCV, pokud subjekt nebyl léčen a nevykazoval setrvalou virologickou odpověď. Poznámka: Subjekty s pozitivními HCV protilátkami, které byly léčeny a vykazovaly trvalou virologickou odpověď (negativní detekce viru po dobu alespoň 6 měsíců po dokončení léčby), nebudou vyloučeni.
10. Pacient podstoupil rozsáhlou systémovou operaci ≤ 2 týdny před zahájením zkušební léčby nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové operace
11. Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce
12. Život ohrožující onemocnění, zdravotní stavy nebo dysfunkce orgánů, které mohou ohrozit bezpečnost subjektu nebo ohrozit výsledky studie.
13. Kojící nebo těhotná
14. Vyžaduje antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K; vyžaduje léčbu silnými inhibitory CYP3A4/5.
15. Vyžaduje dlouhodobé užívání dexametazonu ≥ 4 mg/den nebo ekvivalentní dávky kortikosteroidních přípravků.
16. Vyžaduje léčbu imunosupresivy, včetně cyklosporinu A, takrolimu a sirolimu. Pacienti musí přerušit používání imunosupresivních činidel 28 dní před podáním studijní medikace.