Högdos metotrexat kombinerat med thiotepa och zanubrutinib vid behandling av nydiagnostiserade PCNSL (MTZ)

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor som är 18 till 70 år gamla
2. Histologiskt dokumenterad PCNSL
3. ECOG-prestandastatus ≤ 2
4. Förväntad livslängd > 3 månader
5. Avbildning visar minst en mätbar lesion i det centrala nervsystemet.
6. Tillräcklig benmärgs- och organfunktion visas av:
7. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
8. Trombocyter ≥ 75 x 10^9/L och ingen blodplättstransfusion under de senaste 14 dagarna
9. Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL och ingen transfusion av röda blodkroppar (RBC) under de senaste 14 dagarna
10. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och PTT (aPTT) ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen
11. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3×ULN
12. Serumbilirubin ≤ 1,5×ULN
13. Serumkreatinin ≤ 2×ULN
14. Lipas ≤ 1,5 x LUN
15. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män måste gå med på att använda effektiva preventivmedel när de är sexuellt aktiva. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen av medicin; kvinnor som är gravida eller ammar är inte berättigade att delta i denna studie. Kvinnor i fertil ålder: från tidpunkten för undertecknandet av Informed Consent Form (ICF) till 30 dagar efter studiens slut, måste sexuellt aktiva män: från tidpunkten för undertecknandet av ICF till 90 dagar efter att studien avslutas, använda preventivmedel.
16. Måste kunna tolerera MR/CT-undersökningar
17. Måste kunna tåla lumbalpunktion och/eller Ommaya-tapp

Uteslutningskriterier:

1. Diagnostiserats med en annan malign tumör än PCNSL eller har fått behandling, med undantag för följande fall:

   1. Fick kurativ behandling och har ingen känd aktiv sjukdom minst 3 år eller mer innan screening för inskrivning.
   2. Fullständigt behandlad icke-melanom hudcancer eller malign lentigo, utan tecken på sjukdom.
   3. Fullständigt behandlat karcinom in situ, utan tecken på sjukdom för närvarande.
2. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association > Klass 2), instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Hjärtförbundets funktionsklassificering
3. Okontrollerad hypertoni trots optimal medicinsk behandling (per utredares bedömning)
4. Patienten har dåligt kontrollerad diabetes (enligt utredarens bedömning)
5. Patienten är känd för att ha en okontrollerad aktiv systemisk infektion (>CTCAE grad 2) och nyligen genomförd infektion som kräver intravenös anti-infektionsbehandling som avslutades ≤14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
6. Cerebrovaskulär olycka, djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader före start av studiebehandling
7. Icke läkande sår, sår eller benfraktur på kort tid
8. Känd blödande diates eller hemofili
9. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktivt stadium av infektion med hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV). Aktiv HBV-infektion måste bekräftas genom ett positivt test för HBV-ytantigen eller ett positivt test för hepatit B-kärnantikropp med en positiv bestämning av HBV-DNA genom polymeraskedjereaktion (PCR). För hepatit C-virus (HCV) måste bekräftelse göras genom ett positivt test för HCV-antikroppar, såvida inte patienten har behandlats och har visat ett ihållande virologiskt svar. Obs: Försökspersoner med positiva HCV-antikroppar som har behandlats och har visat ett ihållande virologiskt svar (negativ virusdetektion i minst 6 månader efter avslutad behandling) kommer inte att exkluderas.
10. Patienten genomgick en större systemisk operation ≤ 2 veckor innan försöksbehandlingen påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av sådan operation
11. Kan inte svälja kapslar eller sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen
12. Livshotande sjukdom, medicinska tillstånd eller organdysfunktioner som kan äventyra patientens säkerhet eller utsätta studieresultaten på spel.
13. Ammande eller gravid
14. Kräver antikoagulationsbehandling med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister; kräver behandling med potenta CYP3A4/5-hämmare.
15. Kräver långvarig användning av dexametason ≥4mg/dag eller motsvarande doser av kortikosteroidformuleringar.
16. Kräver behandling med immunsuppressiva medel, inklusive ciklosporin A, takrolimus och sirolimus. Patienter måste avbryta användningen av immunsuppressiva medel 28 dagar innan de får studiemedicin.