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Méthotrexate à haute dose associé au thiotépa et au zanubrutinib dans le traitement du PCNSL (MTZ) nouvellement diagnostiqué

15 octobre 2024 mis à jour par: Huiqiang Huang, Sun Yat-sen University

Une étude clinique de phase Ⅱ multicentrique à un seul bras évaluant le méthotrexate à haute dose associé au thiotépa et au zanubrutinib dans le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (MTZ) du système nerveux central nouvellement diagnostiqué

Il s'agit d'une étude clinique de phase Ⅱ sur le zanubrutinib (Z) en association avec le méthotrexate (M) et le thiotépa (T) dans le traitement du lymphome primitif du SNC (PCNSL) nouvellement diagnostiqué.

Le but de l'étude est de tester l'efficacité et la tolérabilité d'un traitement combiné du régime MTZ dans le traitement des patients ayant récemment diagnostiqué un PCNSL.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le PCNSL est un lymphome extraganglionnaire agressif rare représentant 4 à 6 % de tous les lymphomes extraganglionnaires et 3 à 4 % des tumeurs cérébrales, avec un taux d'incidence globalement faible. Cependant, avec l'allongement de l'espérance de vie, l'incidence du PCNSL a augmenté de 2 à 3 fois en Europe occidentale et aux États-Unis au cours des 20 dernières années.

Le méthotrexate à dose conventionnelle (MTX) ne traverse pas efficacement la barrière hémato-encéphalique, et le traitement du PCNSL nouvellement diagnostiqué repose toujours sur une chimiothérapie combinée au méthotrexate à haute dose (HD-MTX). Aux premiers stades du PCNSL, Batchelor et al. utilisé une dose de MTX de 8,0 g/m², qui pourrait atteindre des concentrations thérapeutiques efficaces dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Cependant, le HD-MTX présente une néphrotoxicité importante, notamment chez les patients âgés et ceux souffrant d'insuffisance rénale. En 2005, Khan et al. ont découvert que réduire la dose de MTX à 3,5 g/m² pouvait réduire considérablement la toxicité rénale. Bien que le HD-MTX en monothérapie ait une certaine efficacité dans le traitement du PCNSL, le taux de rémission est encore relativement faible. Des doses élevées de cytarabine, de dacarbazine et de thiotépa ont un taux de pénétration de la barrière hémato-encéphalique plus élevé, et ces médicaments associés au HD-MTX pour traiter le PCNSL peuvent encore améliorer le HD-MTX seul. Le taux de réponse globale (ORR) est d'environ 60 à 70 %, le taux de réponse complète (RC) est d'environ 40 à 50 % et le taux de survie à 5 ans est d'environ 30 %. Ni l'efficacité à court terme ni la survie à long terme ne sont satisfaisantes.

La recherche fondamentale a montré qu'une activation excessive de la voie de signalisation BCR dans le tissu tumoral PCNSL et des inhibiteurs de BTK tels que l'ibrutinib peuvent inhiber efficacement la voie BCR pour atteindre les objectifs thérapeutiques. Une étude a utilisé l'ibrutinib en monothérapie pour traiter le PCNSL en rechute/réfractaire, avec un taux de réponse global (ORR) de 50 %. Grommes et coll. rapporté que l'ibrutinib associé au méthotrexate à haute dose (HD-MTX) avec ou sans rituximab a montré une efficacité spécifique dans le traitement du PCNSL en rechute/réfractaire, avec un TRO de 89 % et un taux de réponse complète (RC) de 67 %. L'efficacité était significativement supérieure à celle de l'ibrutinib en monothérapie dans le traitement du PCNSL en rechute/réfractaire.

Sur la base de ces études, nous émettons l'hypothèse qu'un traitement de première intention par des inhibiteurs de la BTK associé à une chimiothérapie à base de HD-MTX pourrait encore améliorer l'efficacité du PCNSL nouvellement diagnostiqué et prolonger la durée de la rémission. Cependant, en tant qu'inhibiteur de la BTK de première génération, l'ibrutinib a un effet hors cible relativement élevé, entraînant une augmentation de la résistance aux médicaments et des taux de réactions indésirables. Le zanubrutinib, en tant que nouvelle génération d'inhibiteurs de la BTK, a montré une activité antitumorale plus puissante et des effets indésirables plus faibles que l'ibrutinib dans des études cliniques comparatives. Auparavant, nous avons mené une étude clinique de phase II sur l'ibrutinib associé au méthotrexate et au témozolomide dans le PCNSL, qui a montré que l'ibrutinib améliorait de manière significative le taux de réponse global et le taux de réponse complète des patients. Cependant, la durée de la rémission était relativement courte. Par conséquent, cette étude utilise la nouvelle génération de zanubbrutinib et de thiotépa, qui ont une pénétration intense dans le système nerveux central, dans le but d'améliorer encore la durée de rémission des patients.

Dans le même temps, sur la base d'études antérieures et de l'expérience clinique, les personnes âgées et les patients atteints d'insuffisance rénale ont une mauvaise tolérance au méthotrexate, présentant souvent une clairance retardée du MTX et des lésions rénales. Les quatre premiers cycles de cette étude ont éliminé le méthotrexate et utilisé uniquement le zanubrutiniba et le thiotépa, moins toxiques, fournissant ainsi une référence pour les futures options de traitement sans méthotrexate.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

30

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Chine
    • Guangdong
      • Guangzhou, Guangdong, Chine, 510060
        • Sun Yat-sen University Cancer Center
        • Contact:
        • Contact:
          • HuiQiang Huang, Professor

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'intégration :

  1. Hommes et femmes âgés de 18 à 70 ans
  2. PCNSL documenté histologiquement
  3. Statut de performance ECOG ≤ 2
  4. Espérance de vie > 3 mois
  5. L'imagerie montre au moins une lésion mesurable dans le système nerveux central.
  6. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes démontrée par :
  7. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  8. Plaquettes ≥ 75 x 10^9/L et aucune transfusion de plaquettes au cours des 14 derniers jours
  9. Hémoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dL et aucune transfusion de globules rouges (GR) au cours des 14 derniers jours
  10. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et PTT (aPTT) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale
  11. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN
  12. Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN
  13. Créatinine sérique ≤ 2 × LSN
  14. Lipase ≤ 1,5 x LUN
  15. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace lorsqu'ils sont sexuellement actifs. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose du médicament ; les femmes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles pour participer à cette étude. Femmes en âge de procréer : à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à 30 jours après la fin de l'étude, hommes sexuellement actifs : à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à 90 jours après la fin de l'étude, doivent utiliser des mesures contraceptives.
  16. Doit être capable de tolérer les examens IRM/CT
  17. Doit être capable de tolérer une ponction lombaire et/ou une ponction Ommaya

Critères d'exclusion :

  1. A reçu un diagnostic de tumeur maligne autre que PCNSL ou a reçu un traitement, sauf dans les cas suivants :

    1. A reçu un traitement curatif et n'a aucune maladie active connue au moins 3 ans ou plus avant le dépistage pour l'inscription.
    2. Cancer de la peau autre qu'un mélanome ou lentigo malin entièrement traité, sans signe de maladie.
    3. Carcinome entièrement traité in situ, sans signe de maladie actuellement.
  2. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que arythmies incontrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association > Classe 2), angine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par l'État de New York. Classification fonctionnelle des associations cardiaques
  3. Hypertension incontrôlée malgré une prise en charge médicale optimale (selon l'évaluation des enquêteurs)
  4. Le patient a un diabète mal contrôlé (selon l'évaluation des enquêteurs)
  5. Le patient est connu pour avoir une infection systémique active non contrôlée (> grade CTCAE 2) et une infection récente nécessitant un traitement anti-infectieux intraveineux terminé ≤ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
  6. Accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
  7. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse en peu de temps
  8. Diathèse hémorragique ou hémophilie connue
  9. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou stade actif d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB). L'infection active par le VHB doit être confirmée par un test positif pour l'antigène de surface du VHB ou par un test positif pour les anticorps anti-hépatite B avec une détermination positive de l'ADN du VHB par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Pour le virus de l'hépatite C (VHC), la confirmation doit être faite par un test positif aux anticorps anti-VHC, sauf si le sujet a été traité et a montré une réponse virologique soutenue. Remarque : les sujets présentant des anticorps anti-VHC positifs qui ont été traités et ont montré une réponse virologique soutenue (détection virale négative pendant au moins 6 mois après la fin du traitement) ne seront pas exclus.
  10. Patient ayant subi une intervention chirurgicale systémique majeure ≤ 2 semaines avant le début du traitement d'essai ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle intervention chirurgicale.
  11. Incapable d'avaler des gélules ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale
  12. Maladie potentiellement mortelle, problèmes de santé ou dysfonctionnements d'organes pouvant mettre en danger la sécurité du sujet ou mettre en danger les résultats de l'étude.
  13. Allaitante ou enceinte
  14. Nécessite un traitement anticoagulant avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K ; nécessite un traitement avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5.
  15. Nécessite l'utilisation à long terme de dexaméthasone ≥4 mg/jour ou de doses équivalentes de formulations de corticostéroïdes.
  16. Nécessite un traitement avec des agents immunosuppresseurs, notamment la cyclosporine A, le tacrolimus et le sirolimus. Les patients doivent arrêter l'utilisation d'agents immunosuppresseurs 28 jours avant de recevoir le médicament à l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Groupe/bras de participants : expérimental : méthotrexate, thiotépa et zanubrutinib (MTZ)
Médicament: Zanubrutinib, Thiotepa

Premier cycle 1-4

Médicament : Thiotepa

  • 40 mg/m2 ， j1 à chaque cycle de 21 jours à partir du cycle 1 jusqu'à 4 cycles Médicament : Zanubrutinib
  • Le zanubrutinib sera administré à la dose de 160 mg, bid, j1-j21.
Médicament: Méthotrexate, Thiotepa et Zanubrutinib

Médicament des cycles 5 à 10 : méthotrexate

  • Du méthotrexate intraveineux à raison de 3,5 g/m2 pendant 6 heures sera administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours 【Leucovorine Calcium (CF) : 15 mg/m², le sauvetage commence 12 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate (MTX), administré toutes les 6 heures jusqu'à ce que la concentration plasmatique de MTX soit ≤ 0,1 μmol·L-¹ à 48 heures ; Points temporels de surveillance de la concentration plasmatique : 0, 6, 24, 48, 72 heures.】 Autres noms : Médicament MTX : Thiotepa
  • 40 mg/m2 ， j1 chaque cycle de 21 jours à partir du cycle 5 jusqu'à 10 cycles Médicament : Zanubrutinib Le zanubrutinib sera administré à une dose de 160 mg ， bid ， j1-j21
Médicament: ASCT ± Zanubrutinib

Traitement de consolidation/entretien Les patients qui obtiennent une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (PR) après le traitement ZT/ZMT entreront en thérapie de consolidation/entretien.

Les patients âgés de ≤ 65 ans subiront une greffe de cellules souches autologues (ASCT, avec un régime de conditionnement recommandé comprenant du Thiotepa), suivi de 6 mois de traitement d'entretien par zanubrutinib.

Les patients âgés de > 65 ans recevront 6 mois de traitement d'entretien par zanubrutinib.

*L'étude permet l'utilisation prophylactique du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF). Pour une utilisation détaillée, veuillez vous référer aux directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ou de la Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global (ORR) à la fin du traitement TZ/MTZ, évalué par l'investigateur
Délai: 12 mois
Le taux de réponse global (ORR), y compris la réponse complète (CR) et la réponse partielle (PR) selon les critères de réponse 2005 de l'International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG)
12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global (ORR) à la fin du traitement TZ, évalué par l'investigateur
Délai: 12 mois
Le taux de réponse global (ORR), y compris la réponse complète (CR) et la réponse partielle (PR) selon les critères de réponse 2005 de l'International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG)
12 mois
Durée de la réponse（DOR）
Délai: 12 mois
La durée de réponse est définie comme le temps écoulé entre la date de la première apparition de RC ou de PR jusqu'à la date du premier PD documenté ou du premier décès, quelle qu'en soit la cause.
12 mois
Survie sans progression (SSP)
Délai: 12 mois
défini comme le temps écoulé entre le traitement et la progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause.
12 mois
Survie globale (OS)
Délai: 12 mois
défini comme le temps écoulé entre le traitement et le décès, quelle qu'en soit la cause.
12 mois
Fréquence et gravité des effets indésirables telles que définies par le CTCAE version 5.0
Délai: 12 mois
Tous les sujets ayant reçu au moins une dose de MTZ seront inclus dans l'analyse de sécurité. Les événements indésirables seront classés par l'investigateur selon le NCI-CTCAE version 5.0
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Sun Yat-sen University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

1 janvier 2025

Achèvement primaire (Estimé)

1 janvier 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 janvier 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 octobre 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 octobre 2024

Première publication (Réel)

17 octobre 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

17 octobre 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

15 octobre 2024

Dernière vérification

1 octobre 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • B2024-503-01

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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