タンザニア農村部の駆出率が低下した心不全患者において、アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはアンジオテンシン受容体拮抗薬をサクビトリル・バルサルタンに切り替えた後の健康状態：介入研究 (ARNI-TZ)

背景 非感染性疾患 (NCD) は毎年世界中で 4,000 万人以上の死亡を引き起こしており、その 4 分の 3 以上が低所得国および中所得国で発生しています。 死亡の大部分は心不全や脳卒中などの心血管疾患が原因です(1)。 心不全による死亡率はアフリカで最も高く、1年死亡率は34%であるのに対し、他の低・中所得国では16.5%であると報告されています(2)。 動脈性高血圧は、サハラ以南のアフリカや農村部でも最も一般的な心不全の潜在的な危険因子です(3、4)。 患者はほとんどが心不全の進行した段階にあり、定期的な治療を受けていません(4)。 国際ガイドラインでは、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害剤またはアンジオテンシン ネプリライシン阻害剤 (ARNI)、アンジオテンシン 2 受容体拮抗薬 (ARB) (ACE 阻害剤が許容されない場合)、ベータ遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、およびナトリウム グルコース共輸送体を推奨しています。駆出率の低下を伴う慢性心不全の治療のための 2 (SGLT-2) 阻害剤(5)。 急性心不全後のガイドラインに基づく慢性心不全治療の急速な増量による集中治療戦略は、症状を軽減し、生活の質を改善し、全死因死亡のリスクを軽減し、忍容性も良好です。 (6、7)。 PARADIGM試験では、少なくとも長期間安定した心不全治療を受けていた左心室駆出率（LVEF）が40％以下の症候性患者において、エナラプリル10mgを1日2回、少なくとも2週間投与した場合、サクビトリル・バルサルタンに切り替えた場合にその効果が示された。 4 週間後、心不全による死亡と入院の合計エンドポイントは、ACE を使用した場合と比較して 26.5% から 21.8% に大幅に減少しました。阻害剤は継続された(8)。 CHAMP-HF（駆出率低下（HFrEF）を伴う心不全のアメリカの外来患者を対象とした多施設観察研究）では、ARNIを開始した患者の35.8％が、大きな（10点以上20点未満）または非常に大きな（20点以上） 100）中央値（IQR）10.7を超えるカンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）の要約スコアによって表される健康状態の改善(6.7 ～ 11.7) か月の追跡調査に対し、ARNI を開始しなかった患者の 27.5% (9、10)。 急性非代償性心不全で入院したHFrEF患者では、サクビトリル/バルサルタン療法の開始により、エナラプリル療法よりもN末端前脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT-proBNP)の血中濃度が大幅に低下した(11)。 ある研究では、サクビトリル/バルサルタンで治療された収縮期心不全患者におけるNT-proBNPの減少、健康状態の改善、および逆リモデリングにおける人種的および民族的差異は検出できなかった(12)。 塩分過敏性高血圧患者においては、サクビトリル/バルサルタンは診察室および外来での血圧管理においてバルサルタンよりも優れており、ナトリウム利尿および利尿の増加と関連していた(13)。 さらに、サクビトリル/バルサルタンは、糖尿病を伴う心不全患者の血糖コントロールにプラスの効果をもたらしました(14)。 イルベサルタンと比較して、慢性腎不全患者の腎機能とアルブミン尿に対して同様の効果がありました(15)。

PARADIGM 試験では、南アフリカでも参加者が募集されました (8)。 しかし、他の研究はアフリカでは行われておらず、サクビトリル/バルサルタンの有効性と安全性は南アフリカ以外のアフリカの患者を対象に研究されたことはありません。 サクビトリル/バルサルタンは、タンザニアでは製品名 Uperio® で登録されています。

仮説: 我々は、高用量の ACE 阻害剤または ARB からサクビトリル/バルサルタンへの切り替えが、健康状態の改善、6 分間の歩行距離の増加、および脳のナトリウム利尿ペプチドの減少につながると仮説を立てます ( BNP) は、安定した慢性心不全治療を受けているサハラ以南アフリカ出身の駆出率低下心不全（HFrEF）の症候性心不全患者における血中濃度。

方法 研究デザイン これは、10 か月の追跡調査を伴う介入的単一施設前後単一施設研究です。

設定 この研究は、イファカラにあるセント・フランシス地域紹介病院で実施されます。 この病院は、タンザニアの田舎のキロンベロ渓谷に住む人口約 100 万人の紹介センターです。 2021 年以来、心臓肺クリニックは毎年 5,000 人の心臓または肺疾患の患者にサービスを提供してきました。 訓練を受けたチームによって、包括的な心エコー検査、心電図検査、肺超音波検査、臨床検査が定期的に行われます。 780 人を超える患者を含む患者コホートが確立されました。 サクビトリル/バルサルタンはクリニックに通う患者にはまだ処方されていません。 病院の検査室では、血清-BNPの測定を含む化学検査が定期的に行われています。 この病院には、酸素プラント、年間 90,000 人の患者を管理する救急部門、年間 500 人の患者を治療する高度依存症病棟があります。

研究の目的

主な目的 カンザスシティ心筋症アンケート (KCCQ) の要約スコア (最小 0、最大 100) (9)、5 点で大幅 (10 ポイント以上) または非常に大幅 (20 ポイント以上) の改善を得た参加者の割合を決定すること駆出量減少を伴う心不全の症状のある参加者を対象に、ACE阻害薬からサクビトリルバルサルタンに切り替えてから数週間、2、4、6、10か月後安定した心不全治療下のフラクション（HFrEF）。

二次的な目的

• 1. KCCQ 要約スコアの変化、ニューヨーク心臓協会 (NYHA) のクラス I から IV の変化、およびベースラインから 5 週間までの 6 分間の歩行テストでカバーされた距離の変化を確認するには、2、4 、6ヶ月と10ヶ月
• 2. ベースラインから 10 か月までの血清 BNP 濃度の変化を測定します。
• 3. ベースラインから 6 か月および 10 か月後の左心室駆出率 (LVEF) の変化を測定します。
• 4. 2 週間、5 週間、2、4、6、10 か月後に良好にコントロールされた血圧 (つまり <140/90 mmHg) を達成した参加者の割合を決定します。
• 5. 10ヶ月の追跡期間内の死亡、追跡不能、入院の頻度を決定する。
• 6. 高カリウム血症、腎機能低下、動脈性低血圧、血管浮腫の頻度を測定するため

結果

主な結果:

KCCQ 要約スコアが大幅または非常に大幅に改善された参加者の割合

副次的結果;

1. KCCQ 要約スコア、NYHA 分類、6 分間歩行距離テストでの歩行距離
2. 血清BNP濃度
3. LVEF
4. 血圧がコントロールされている参加者の割合

5. 入院、死亡、追跡不能となった人数。

   安全性の成果:

6. 高カリウム血症、腎不全（登録時からの推定糸球体濾過率（eGFR）の少なくとも50％の減少、または登録時から1.73平方メートル当たり毎分30ml以上減少し、毎分60ml未満と定義される）を有する参加者の数（ 8)) 低血圧 (収縮期血圧 <90 mmHg)、および血管浮腫。

研究参加者: 対象および除外基準 対象となるのは、イファカラの心臓肺クリニックを訪れる成人患者です。 すべての参加者はインフォームドコンセントフォームに署名します。

対象基準 心不全NYHAクラスII-IVおよびLVEF ≤40%を有する症状のある成人（18歳以上）で、推奨用量のACE阻害剤またはARB、ベータ遮断薬、およびスピロノラクトンで少なくとも3か月間治療を受けている、およびこの治療法へのアドヒアランスが少なくとも 80% であること。

除外基準 妊娠、収縮期血圧が95 mmHg未満、eGFRが体表面積1.73 m2あたり毎分30 ml未満、血清カリウム値が1リットルあたり5.4 mmolを超える、または血管浮腫の病歴または妊娠中の以前の許容できない副作用ACE阻害剤またはARBの受領（8）；インフォームドコンセントフォームに署名できない。

サンプル サイズ サンプル サイズの計算は、Thomas らの発見に基づいています。 (10) ARNI 療法を受けなかった患者の 27.5% と比較して、ARNI を受けた患者の 35.8% が KCCQ 要約スコアの大きな (10 ポイント以上) または非常に大きな (20 ポイント以上) の改善を経験したと報告しています。 これらの効果量に基づいて、80%の検出力と5%の有意水準での両側検定で統計的有意差を検出するには、238人の患者のサンプルサイズが必要であり、予想される死亡率は25%であると計算されました。またはフォローアップに失敗します。

研究対象集団の選択の正当性 この研究では、サクビトリル/バルサルタンの利点を示す大規模な PARADIGM 試験で使用された同様の包含基準および除外基準を選択しました。

研究手順 患者はセント・フランシス地域紹介病院の心臓・肺クリニックでスクリーニングされ、すでに心臓・肺クリニックの患者コホートに含まれている参加者に連絡があり、参加するよう勧められる。 登録前に、潜在的に適格な患者の心不全治療薬が最適化されます（つまり、利尿薬が量の状態に適応し、ACE阻害薬またはARB、ベータ遮断薬、スピロノラクトンが高治療用量に増量されます（リシノプリルを1日1回少なくとも10mg、またはエナラプリルを少なくとも10mgを2回） 1日あたり、ロサルタン少なくとも50mgを1日1回、カルベジロール少なくとも12.5mgを1日2回、またはビソプロロール少なくとも5mgを1日1回、スピロノラクトンを1日1回少なくとも25mg）。 服薬遵守は、錠剤の数と自己申告によって評価されます。

新たに心不全と診断された未治療の患者は心不全治療を開始し、急速に増量され(6)、3か月後に登録の再評価を受けるよう勧められる。 登録時に患者はインフォームドコンセントに署名し、処方された治療を継続するよう指示されます。 以下のベースライン検査が行われます: 服薬アドヒアランスを含む病歴聴取、標準血圧測定 (16) および酸素飽和度を含む身体検査、(KCCQ) 要約スコア (9)、包括的な心エコー検査、心電図検査、および 6 分間の歩行テスト。標準操作手順に従って実行してください。 ヘモグロビン、ランダムグルコース、BNP、クレアチニン、肝酵素、HIV、電解質（カリウム、ナトリウム、カルシウム）の血液サンプルが採取されます。 ARNI をウォッシュアウト期間なしで開始すると血管浮腫のリスクがあるため、ARNI を開始する前に 36 時間の ACE 阻害剤のウォッシュアウトが行われます。 ACE阻害剤またはARBは、2週間はサクビトリル/バルサルタン50mgを1日2回（サクビトリル24.3mg、バルサルタン25.7mg）に切り替え、3週間は1日2回100mgに増量し、その後200mgを1日2回投与する(17)。 ベータブロッカーとスピロノラクトンは継続され、利尿薬の投与量は臨床上の指示に応じて調整されます。 サクビトリル/バルサルタンに切り替えてから2週間、5週間、2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、10ヶ月後に経過観察と身体検査を含むフォローアップ訪問が行われます。 服薬遵守は錠剤の数と自己申告によって評価されます。 KCCQ 要約スコアと 6 分間歩行テストは 5 週間後、2 か月後、4 か月後、6 か月後、10 か月後に行われ、血清中のクレアチニンと電解質は 5 週間後、4 か月後、10 か月後に測定されます。 10か月の追跡調査後のBNP。

6か月後と10か月後のフォローアップ来院時に心エコー検査が行われます。 フォローアップの心エコー検査を行う心エコー検査技師は、ベースラインの心エコー図の結果を知ることができません（図 1）。ガイドラインに基づいた定期的な心不全治療薬（利尿薬、ACE 阻害薬、ARB、ベータ遮断薬、スピロノラクトン）の費用は健康保険でカバーされます。または参加者によって。 サクビトリル-バルサルタンはノバルティス社から提供されます。 再診時の交通費は支給されます。 研究終了後は、サクビトリル/バルサルタンが現地で入手可能なACE阻害剤と同等の価格で患者に提供されることになる。

図 1: 登録、フォローアップ訪問、および実施された検査の時点。

統計分析 記述統計分析は、一次および二次結果を説明するために使用されます。 ベースラインから 5 週間、2、4、6、および 10 か月の追跡調査後まで、KCCQ 要約スコアが大幅に (10 ポイント以上) または非常に大幅に (20 ポイント以上) 改善した参加者の割合を計算します。 調整された推定平均 KCCQ スコアと、制限付き 3 次スプライン回帰からの経時的な信頼限界を表示するプロットが表示されます。 KCCQ要約スコア、NYHAクラス、6分間歩行テストの距離、BNPおよびLVEFのベースラインから5週間、2、4、6、および10か月の追跡調査後までの変化の中央値を計算します。 死亡までの時間、または追跡不能になるまでの時間は、カプランマイヤー法を使用して推定されます。 すべての推定値は 95% 信頼区間を使用して報告され、p 値 ≤ 0.05 は統計的に有意であるとみなされます。

データ管理 すべてのデータは、同じデータ収集システム (RedCap) を使用して管理されます。 データは、二重パスワード保護が施されたコンピューターを使用して、Ifakara Health Institute の RedCap サーバーを使用して保存されます。 データ抽出は毎日行われ、安全なクラウド ストレージ サービス (IHI ドライブ) とバックアップ用の switchdrive (https://drive.switch.ch) に保存されます。 ユーザー名とパスワードによる認証を通じて調査チームのメンバーのみがアクセスできます。 したがって、プロジェクト中にデータを安全に扱うことができます。 すべてのフォルダー構造と命名規則は責任調査員によって作成され、すべてのプロジェクト メンバーは責任調査員からデータの入力方法の指示を受けます。

データセキュリティ セキュリティ規格は、ISO 27001-情報セキュリティマネジメントを採用します。 すべての参加者のデータは匿名化され、すべてのデータはパスワードで保護されます。 したがって、データのセキュリティは高くなります。 すべての研究関連データは、施設のプロトコルに従って IHI サーバーに保存されます。

倫理的クリアランス このプロトコールは、スイスの倫理委員会、イファカラ保健研究所の治験審査委員会、およびタンザニア国立医学研究研究所 (NIMR) の倫理委員会に提出されます。 患者は、同意する場合、および書面によるインフォームドコンセントに署名した場合にのみ含まれます。

リスク サクビトリル/バサルタンは大規模なランダム化対照試験で研究され、食品医薬品局によって承認され、世界中で登録されています。 タンザニアでは、サクビトリル/バルサルタンが処方され、Uperio® という名前で登録されています。 以前の試験ですでに報告されている以上の副作用は予想されません。 心臓肺クリニックでは年間約 5,000 人の患者が診察されており、週に 3 人の参加者を含める必要があるため、研究期間内に 238 人の参加者全員を集めるのに問題はないと考えています。 ただし、別のパンデミックが発生すると、採用活動が遅れたり中断したりする可能性があります。

研究の重要性 ARNI は以前の研究で HFrEF 患者に有益であることが示されているにもかかわらず、これらの研究には南アフリカに住む少数の人々を除いてアフリカ人は含まれていませんでした。 サハラ以南のアフリカでARNIを実施する前に、アフリカの人口におけるARNIの有効性と安全性に関するデータが必要です。 この介入前後研究はこの情報を提供し、利害関係者と医師が将来この薬を実施および処方することを奨励します。

学習期間、タイムライン、マイルストーン

研究期間は30ヶ月（10ヶ月のフォローアップを含む）：

2025年3月1日から2027年6月30日まで。 図 2 はタイムラインを示しています。

図 2: タイムライン

マイルストーン 準備期間: 2024 年 7 月から 2025 年 2 月 最初の患者登録: 2025 年 3 月 1 日 最後の患者登録: 2026 年 8 月 31 日 最終フォローアップ訪問: 2027 年 6 月 30 日

出版および普及ポリシー この研究の結果は、ジャーナル固有の規制に従って査読済みジャーナルに出版することが意図されています。 潜在的な利益相反がリストされます。 出版物の著者は、ガイドライン「医学ジャーナル編集者国際委員会の生物医学ジャーナルに投稿された原稿の統一要件」(http://www.icmje.org/urm_main.html) に含まれる一般に認められた基準に基づきます。 著者として指定された各人は、知的内容（研究の構想と設計、データの取得、分析、解釈）、および出版予定のバージョンの最終承認を含む原稿または改訂に実質的に貢献したことになります。 結果を普及するために、MUHAS や全国非感染性疾患会議などの国内学術会議でデータが発表されます。 データ分析後、地区、地域、国の保健当局はすべての結果を記載した手紙を受け取ります。 ご要望があれば、保健当局に結果を個人的に提示します。

予算の正当性 提案された予算の合計 247,064 スイス フラン、137,236 スイス フランが給与、54,240 スイス フランが消耗品、22,450 スイス フランが雑費に使用されます。 この予算は、イファカラ健康研究所とスイスTPHの助成金事務局によって承認されています。 資金はノバルティス・イースト・アフリカによって提供される。

ガイドラインに基づいた基本的な心不全治療薬の費用は、参加者またはその健康保険によって負担されます。 研究期間中はサクビトリル/バルサルタンを1日2回、ノバルティス社から提供される（合計6,664錠のウペリオ50mg、9,996錠のウペリオ100mg、128,520錠のウペリオ200mg）。 表 1 に詳細な予算を示します

表 1: 詳細な予算

予算配分

IHI セント フランシス地域紹介病院 スイス TPH

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