Gesundheitszustand nach Umstellung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern auf Sacubitril-Valsartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion aus dem ländlichen Tansania: eine interventionelle Studie (ARNI-TZ)

Hintergrund: Nichtübertragbare Krankheiten (NCDs) verursachen jedes Jahr weltweit mehr als 40 Millionen Todesfälle, und mehr als drei Viertel davon treten in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen auf. Die Mehrzahl der Todesfälle wird durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Schlaganfall verursacht (1). Berichten zufolge ist die Sterblichkeit aufgrund von Herzinsuffizienz in Afrika am höchsten, mit einer Ein-Jahres-Sterblichkeitsrate von 34 % im Vergleich zu 16,5 % in anderen Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (2). Arterielle Hypertonie ist der häufigste zugrunde liegende Risikofaktor für Herzinsuffizienz in Afrika südlich der Sahara, auch in ländlichen Gebieten (3, 4). Die Patienten befinden sich meist im fortgeschrittenen Stadium der Herzinsuffizienz und werden nicht regelmäßig behandelt (4). Internationale Richtlinien empfehlen Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE) oder Angiotensin-Neprilysin-Hemmer (ARNI), Angiotensin-2-Rezeptorblocker (ARB), wenn ACE-Hemmer nicht vertragen werden, Betablocker, Mineralokortikoidrezeptorantagonisten und Natriumglucose-Cotransporter 2 (SGLT-2)-Inhibitoren zur Behandlung chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (5). Eine intensive Behandlungsstrategie mit schneller Hochtitrierung der leitliniengerechten Therapie chronischer Herzinsuffizienz nach akuter Herzinsuffizienz reduziert die Symptome, verbessert die Lebensqualität, verringert das Risiko für alle Todesursachen und ist gut verträglich. (6, 7). Die PARADIGM-Studie zeigte, dass, wenn Enalapril 10 mg zweimal täglich für mindestens 2 Wochen auf Sacubitril-Valsartan umgestellt wurde, bei symptomatischen Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von ≤ 40 %, die mindestens eine stabile Herzinsuffizienztherapie erhalten hatten Nach 4 Wochen wurde der kombinierte Endpunkt aus Tod und Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz signifikant von 26,5 % auf 21,8 % reduziert, verglichen mit dem Die ACE-Hemmer-Therapie wurde fortgesetzt (8). Im CHAMP-HF, einer multizentrischen Beobachtungsstudie an amerikanischen ambulanten Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF), hatten 35,8 % der mit ARNI begonnenen Patienten einen großen (10 bis <20 Punkte) oder sehr großen (20 Punkte und mehr) Auswurf 100) Verbesserung ihres Gesundheitszustands, ausgedrückt durch den zusammenfassenden Score des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), über einen Median (IQR) von 10,7 (6,7). -11,7) Monate Nachbeobachtung im Vergleich zu 27,5 % der Patienten, bei denen keine ARNI-Therapie begonnen wurde (9, 10). Bei Patienten mit HFrEF, die wegen akuter dekompensierter Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden, führte der Beginn der Sacubitril/Valsartan-Therapie zu einer stärkeren Verringerung der Blutkonzentration des N-terminalen Pro-Brain-natriuretischen Peptids (NT-proBNP) als die Enalapril-Therapie (11). In einer Studie konnten bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, keine rassischen und ethnischen Unterschiede in der Reduktion von NT-proBNP, der Verbesserung des Gesundheitszustands und dem Reverse Remodeling festgestellt werden (12). Bei Patienten mit salzempfindlicher Hypertonie war Sacubitril/Valsartan Valsartan bei der Blutdruckkontrolle in der Praxis und ambulanter Behandlung überlegen und war mit einer erhöhten Natriurese und Diurese verbunden (13). Darüber hinaus hatte Sacubitril/Valsartan einen positiven Effekt auf die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus (14). Es hatte bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz eine ähnliche Wirkung auf die Nierenfunktion und Albuminurie wie Irbesartan (15).

In der PARADIGM-Studie wurden Teilnehmer auch in Südafrika rekrutiert (8). Allerdings wurde keine der anderen Studien in Afrika durchgeführt, und die Wirksamkeit und Sicherheit von Sacubitril/Valsartan wurde nie bei afrikanischen Patienten außerhalb Südafrikas untersucht. Sacubitril/Valsartan ist in Tansania unter dem Produktnamen Uperio® registriert.

Hypothese: Wir gehen davon aus, dass die Umstellung von einem gut dosierten ACE-Hemmer oder ARB auf Sacubitril/Valsartan zu einer Verbesserung des Gesundheitszustands, zu einer Verlängerung der 6-Minuten-Gehstrecke und zu einer Verringerung des natriuretischen Peptids im Gehirn führt ( BNP)-Blutkonzentration bei symptomatischen Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) aus Afrika südlich der Sahara, die sich unter einer stabilen Therapie mit chronischer Herzinsuffizienz befinden.

Methoden Studiendesign Dies ist eine interventionelle Single-Center-Prä-Post-Single-Center-Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten.

Rahmen Die Studie wird im St. Francis Regional Referral Hospital in Ifakara durchgeführt. Dieses Krankenhaus ist ein Überweisungszentrum für eine Bevölkerung von etwa 1 Million Menschen, die im Kilombero-Tal im ländlichen Tansania leben. Seit 2021 betreut eine Herz- und Lungenklinik jährlich 5000 Patienten mit Herz- oder Lungenerkrankungen. Umfangreiche Echokardiographie, Elektrokardiographie, Lungenultraschall und Laboruntersuchungen werden routinemäßig von einem geschulten Team durchgeführt. Es wurde eine Patientenkohorte mit mehr als 780 Patienten erstellt. Patienten, die die Klinik aufsuchen, wird Sacubitril/Valsartan noch nicht verschrieben. Das Labor des Krankenhauses bietet routinemäßig Chemie einschließlich der Messung von Serum-BNP an. In diesem Krankenhaus gibt es eine Sauerstoffanlage, eine Notaufnahme, in der 90.000 Patienten pro Jahr behandelt werden, und eine Intensivstation, die 500 Patienten pro Jahr betreut.

Studienziele

Hauptziel: Bestimmung des Anteils der Teilnehmer, die eine große (≥10 Punkte) oder sehr große (≥20 Punkte) Verbesserung des zusammenfassenden Punktestands des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (Minimum 0, Maximum 100) (9) bei 5 erzielen Wochen, 2, 4, 6 und 10 Monate nach der Umstellung von einem ACE-Hemmer auf Sacubitril-Valsartan bei symptomatischen Teilnehmern mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) unter einer stabilen Herzinsuffizienztherapie.

Sekundäre Ziele

• 1. Um die Änderungen im KCCQ-Zusammenfassungsscore, die Änderungen in den Klassen I bis IV der New York Heart Association (NYHA) und die Änderungen der im 6-Minuten-Gehtest zurückgelegten Distanz vom Ausgangswert bis zur 5. Woche zu bestimmen, 2, 4 , 6 und 10 Monate
• 2. Um die Änderung der Serum-BNP-Konzentration vom Ausgangswert bis zum 10. Monat zu bestimmen
• 3. Um die Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) vom Ausgangswert nach 6 und 10 Monaten zu bestimmen
• 4. Bestimmung des Anteils der Teilnehmer, die nach 2 Wochen, 5 Wochen und 2, 4, 6 und 10 Monaten einen gut kontrollierten Blutdruck (d. h. <140/90 mmHg) erreichen
• 5. Um die Häufigkeit von Todesfällen, Verlusten bei der Nachbeobachtung und Krankenhausaufenthalten innerhalb der Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten zu bestimmen.
• 6. Um die Häufigkeit von Hyperkaliämie, Nierenfunktionsabfall, arterieller Hypotonie und Angioödem zu bestimmen

Ergebnisse

Primäres Ergebnis:

Anteil der Teilnehmer mit einem großen oder sehr großen verbesserten KCCQ-Zusammenfassungswert

Sekundäre Ergebnisse;

1. KCCQ-Zusammenfassungspunktzahl, NYHA-Klassifizierung, zurückgelegte Distanz im 6-Minuten-Gehdistanztest
2. Serum-BNP-Konzentration
3. LVEF
4. Anteil der Teilnehmer mit kontrolliertem Blutdruck

5. Anzahl der Krankenhauseinweisungen, Todesfälle und Verluste bis zur Nachsorge.

   Sicherheitsergebnisse:

6. Anzahl der Teilnehmer mit Hyperkaliämie und Nierenversagen (definiert als eine Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um mindestens 50 % oder eine Abnahme um mindestens 30 ml pro Minute pro 1,73 m2 ab dem Zeitpunkt der Einschreibung auf weniger als 60 ml pro Minute ( 8)) Hypotonie (systolischer Blutdruck <90 mmHg) und Angioödem.

Studienteilnehmer: Einschluss- und Ausschlusskriterien Teilnahmeberechtigt sind erwachsene Patienten, die die Herz- und Lungenklinik in Ifakara besuchen. Alle Teilnehmer unterzeichnen eine Einverständniserklärung.

Einschlusskriterien: Symptomatische Erwachsene (≥ 18 Jahre) mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II-IV und einer LVEF ≤ 40 %, die mindestens 3 Monate lang mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB, Betablocker und Spironolacton in empfohlenen Dosierungen behandelt wurden Einhaltung dieser Therapie von mindestens 80 %.

Ausschlusskriterien Schwangerschaft, systolischer Blutdruck von weniger als 95 mmHg, eine eGFR unter 30 ml pro Minute pro 1,73 m2 Körperoberfläche, ein Serumkaliumspiegel von mehr als 5,4 mmol pro Liter oder Angioödeme oder inakzeptable Nebenwirkungen in der Vorgeschichte während Erhalt von ACE-Hemmern oder ARBs (8); Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Stichprobengröße Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf Erkenntnissen von Thomas et al. (10), die berichteten, dass 35,8 % der Patienten, die ARNI erhielten, eine große (≥ 10 Punkte) oder sehr große (≥ 20 Punkte) Verbesserung des KCCQ-Zusammenfassungsscores erlebten, verglichen mit 27,5 % der Patienten, die keine ARNI-Therapie erhielten. Basierend auf diesen Effektgrößen haben wir berechnet, dass eine Stichprobengröße von 238 Patienten erforderlich wäre, um einen statistisch signifikanten Unterschied mit einer Aussagekraft von 80 % und einem zweiseitigen Test auf einem Signifikanzniveau von 5 % zu erkennen, was einer erwarteten Mortalitätsrate von 25 % entspricht oder Verlust der Nachverfolgung.

Begründung der Wahl der Studienpopulation Für diese Studie haben wir ähnliche Einschluss- und Ausschlusskriterien gewählt, die in der großen PARADIGM-Studie verwendet wurden und einen Nutzen von Sacubitril/Valsartan zeigten.

Studienverfahren: Patienten werden in der Herz- und Lungenklinik des St. Francis Regional Referral Hospital untersucht, und Teilnehmer, die bereits in die Patientenkohorte der Herz- und Lungenklinik aufgenommen wurden, werden kontaktiert und zur Teilnahme eingeladen. Vor der Einschreibung wird die Herzinsuffizienzmedikation potenziell in Frage kommender Patienten optimiert (d. h. an den Volumenstatus angepasste Diuretika, ACE-Hemmer oder ARB, Betablocker und Spironolacton erhöht auf hohe therapeutische Dosen (Lisinopril auf mindestens 10 mg einmal täglich oder Enalapril auf mindestens 10 mg zweimal täglich). pro Tag, Losartan mindestens 50 mg einmal täglich, Carvedilol mindestens 12,5 mg zweimal täglich oder Bisoprolol mindestens 5 mg einmal täglich und Spironolacton mindestens 25 mg einmal täglich). Die Einhaltung wird anhand der Anzahl der Pillen und des Selbstberichts beurteilt.

Neu diagnostizierte unbehandelte Patienten mit Herzinsuffizienz werden mit einer Herzinsuffizienztherapie begonnen, rasch hochtitriert (6) und nach 3 Monaten zu einer erneuten Untersuchung zur Aufnahme eingeladen. Bei der Aufnahme unterzeichnen die Patienten eine Einverständniserklärung und werden angewiesen, die verordnete Therapie weiterhin einzuhalten. Die folgenden Basisuntersuchungen werden durchgeführt: Anamnese einschließlich Einhaltung der Medikamente, körperliche Untersuchung einschließlich standardisierter Blutdruckmessung (16) und Sauerstoffsättigung, (KCCQ)-Zusammenfassungsscore (9), umfassende Echokardiographie, Elektrokardiographie und 6-Minuten-Gehtest gemäß den Standardarbeitsanweisungen erfolgen. Es werden Blutproben für Hämoglobin, Zufallsglukose, BNP, Kreatinin, Leberenzyme, HIV und Elektrolyte (Kalium, Natrium, Kalzium) entnommen. Vor Beginn der ARNI wird eine 36-stündige Auswaschphase der ACE-Hemmer durchgeführt, da das Risiko eines Angioödems besteht, wenn die ARNI ohne Auswaschphase begonnen wird. Der ACE-Hemmer oder ARB wird zwei Wochen lang auf Sacubitril/Valsartan 50 mg zweimal täglich (24,3 mg Sacubitril, 25,7 mg Valsartan) umgestellt, drei Wochen lang zweimal täglich auf 100 mg erhöht, gefolgt von zweimal täglich 200 mg (17). Betablocker und Spironolacton werden weiterhin eingesetzt und die Diuretika-Dosierung entsprechend der klinischen Indikation angepasst. Nachuntersuchungen werden 2 Wochen, 5 Wochen, 2 Monate, 4 Monate, 6 Monate und 10 Monate nach der Umstellung auf Sacubitril/Valsartan durchgeführt, einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung. Die Einhaltung der Medikamente wird anhand der Anzahl der Pillen und des Selbstberichts beurteilt. Der KCCQ-Zusammenfassungsscore und der 6-Minuten-Gehtest werden nach 5 Wochen, 2, 4, 6 und 10 Monaten durchgeführt, Kreatinin und Elektrolyte werden im Serum nach 5 Wochen und nach 4 und 10 Monaten gemessen. und BNP nach 10 Monaten Nachbeobachtung.

Eine Echokardiographie wird bei Nachuntersuchungen nach 6 Monaten und 10 Monaten durchgeführt. Der Echokardiograph, der die Nachuntersuchung durchführt, ist für das Ergebnis des Baseline-Echokardiogramms blind (Abbildung 1). Die Kosten für die routinemäßigen, leitliniengerechten Medikamente gegen Herzinsuffizienz (Diuretika, ACE-Hemmer, ARB, Betablocker, Spironolacton) werden von der Krankenversicherung übernommen oder durch den Teilnehmer. Sacubitril-Valsartan wird von Novartis bereitgestellt. Die Transportkosten für die Nachuntersuchungen werden erstattet. Nach Ende der Studie wird Sacubitril/Valsartan für die Patienten zu einem Preis erhältlich sein, der mit lokal verfügbaren ACE-Hemmern vergleichbar ist.

Abbildung 1: Zeitpunkte der Einschreibung, Nachuntersuchungen und durchgeführten Tests.

Statistische Analyse Eine deskriptive statistische Analyse wird verwendet, um primäre und sekundäre Ergebnisse zu beschreiben. Wir berechnen den Anteil der Teilnehmer mit einer großen (≥10 Punkte) oder sehr großen (≥20 Punkte) Verbesserung des KCCQ-Zusammenfassungsscores vom Ausgangswert bis nach 5 Wochen, 2, 4, 6 und 10 Monaten Nachbeobachtung. Es werden Diagramme präsentiert, die den angepassten geschätzten mittleren KCCQ-Score und die Konfidenzgrenzen über die Zeit aus der eingeschränkten kubischen Splines-Regression anzeigen. Wir berechnen die mittleren Veränderungen des KCCQ-Zusammenfassungsscores, der NYHA-Klasse, der Distanz im 6-Minuten-Gehtest, des BNP und des LVEF vom Ausgangswert bis nach 5 Wochen, 2, 4, 6 und 10 Monaten Nachbeobachtung. Die Zeit bis zum Tod oder die Zeit bis zur Nachsorge wird mithilfe der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Alle Schätzungen werden unter Verwendung von 95 %-Konfidenzintervallen gemeldet und ein p-Wert ≤ 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

Datenverwaltung Alle Daten werden mit demselben Datenerfassungssystem (RedCap) verwaltet. Die Daten werden auf dem RedCap-Server des Ifakara Health Institute gespeichert, wobei ein Computer mit doppeltem Passwortschutz verwendet wird. Die Datenextraktion erfolgt täglich und wird auf einem sicheren Cloud-Speicherdienst (IHI-Drive) und zur Sicherung auf Switchdrive (https://drive.switch.ch) gespeichert. Nur für Mitglieder des Studienteams über eine Benutzername-Passwort-Authentifizierung zugänglich. Somit können Daten während des Projekts sicher gehandhabt werden. Alle Ordnerstrukturen und Namenskonventionen werden von den verantwortlichen Ermittlern erstellt und alle Projektmitglieder werden von den verantwortlichen Ermittlern in das Ausfüllen der Daten eingewiesen.

Datensicherheit Der Sicherheitsstandard wird aus dem ISO 27001-Informationssicherheitsmanagement übernommen. Alle Teilnehmerdaten werden anonymisiert und alle Daten werden passwortgeschützt. Dadurch wird die Datensicherheit hoch sein. Alle studienbezogenen Daten werden gemäß dem Protokoll der Einrichtung auf dem IHI-Server gespeichert.

Ethische Freigabe Das Protokoll wird der Ethikkomission der Nord- und Zentralschweiz, Schweiz, dem Institutional Review Board des Ifakara Health Institute und der Ethikkommission des National Institute for Medical Research, Tansania (NIMR) vorgelegt. Patienten werden nur aufgenommen, wenn sie damit einverstanden sind und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet haben.

Risiken Sacubitril/Vasartan wurde in großen randomisierten kontrollierten Studien untersucht und von Lebensmittel- und Arzneimittelbehörden zugelassen und weltweit registriert. In Tansania wird Sacubitril/Valsartan verschrieben und ist unter dem Namen Uperio® registriert. Wir erwarten nicht mehr Nebenwirkungen, als bereits in früheren Studien beschrieben wurden. Da pro Jahr etwa 5000 Patienten in der Herz- und Lungenklinik behandelt werden und wir 3 Teilnehmer pro Woche einbeziehen müssen, glauben wir, dass wir kein Problem haben werden, alle 238 Teilnehmer innerhalb des Studienzeitraums zu rekrutieren. Allerdings könnte eine weitere Pandemie die Rekrutierung verlangsamen oder unterbrechen.

Bedeutung der Studie Obwohl in früheren Studien gezeigt wurde, dass ARNI für Patienten mit HFrEF von Nutzen ist, wurden in diese Studien keine Afrikaner mit Ausnahme einiger weniger in Südafrika lebender Menschen einbezogen. Vor der Implementierung von ARNI in Afrika südlich der Sahara sind Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von ARNI in der afrikanischen Bevölkerung erforderlich. Diese interventionelle Prä-Post-Studie wird diese Informationen liefern und Interessenvertreter und Ärzte dazu ermutigen, dieses Medikament in Zukunft einzusetzen und zu verschreiben.

Studienzeitraum, Zeitplan und Meilensteine

Studiendauer 30 Monate, davon 10 Monate Nachbeobachtung:

1. März 2025 bis 30. Juni 2027. Abbildung 2 zeigt die Zeitleiste:

Abbildung 2: Zeitleiste

Meilensteine ​​Vorbereitungszeitraum: Juli 2024 bis Februar 2025 Erster Patient aufgenommen: 1. März 2025 Letzter Patient aufgenommen: 31. August 2026 Letzter Kontrollbesuch: 30. Juni 2027

Veröffentlichungs- und Verbreitungsrichtlinien Es ist beabsichtigt, die Ergebnisse dieser Studie in einer peer-reviewten Zeitschrift gemäß den zeitschriftenspezifischen Vorschriften zu veröffentlichen. Mögliche Interessenkonflikte werden aufgelistet. Die Autorenschaft von Veröffentlichungen basiert auf anerkannten Standards, wie sie in der Richtlinie „Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals of the International Committee of Medical Journal Editors“ (http://www.icmje.org/urm_main.html) enthalten sind. Jede als Autor benannte Person hat wesentlich zum geistigen Inhalt (Konzeption und Design der Studie; Erfassung, Analyse und Interpretation von Daten) und zum Manuskript oder zur Überarbeitung einschließlich der endgültigen Genehmigung der zu veröffentlichenden Version beigetragen. Um die Ergebnisse zu verbreiten, werden die Daten auf nationalen wissenschaftlichen Konferenzen wie MUHAS und der nationalen Konferenz über nicht übertragbare Krankheiten präsentiert. Nach der Datenanalyse erhalten die regionalen, regionalen und nationalen Gesundheitsbehörden einen Brief mit allen Ergebnissen. Auf Wunsch stellen wir die Ergebnisse den Gesundheitsbehörden persönlich vor.

Budgetbegründung: Insgesamt vorgeschlagenes Budget 247'064 CHF. 137'236 CHF würden für Gehälter, 54240 CHF für Verbrauchsmaterialien und 22450 CHF für sonstige Kosten verwendet. Das Budget wurde von den Stipendienbüros des Ifakara Health Institute und des Swiss TPH genehmigt. Die Finanzierung erfolgt durch Novartis East Africa.

Die Kosten für leitliniengerechte Basismedikamente gegen Herzinsuffizienz werden von den Teilnehmern bzw. ihrer Krankenversicherung übernommen. Sacubitril/Valsartan wird während des Studienzeitraums zweimal täglich von Novartis bereitgestellt (insgesamt 6.664 Tabletten Uperio 50 mg, 9.996 Tabletten Uperio 100 mg und 128.520 Tabletten Uperio 200 mg). Tabelle 1 zeigt das detaillierte Budget

Tabelle 1: Detailliertes Budget

Budgetzuweisung

IHI St. Francis Regional Referral Hospital Swiss TPH

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