Hälsostatus efter byte av angiotensinomvandlande enzymhämmare eller angiotensinreceptorblockerare till Sacubitril-valsartan hos patienter med hjärtsvikt med minskad utstötningsfraktion från landsbygden i Tanzania: en interventionsstudie (ARNI-TZ)

Bakgrund Icke-smittsamma sjukdomar (NCD) orsakar mer än 40 miljoner dödsfall globalt varje år, och mer än tre fjärdedelar av dem inträffar i låg- och medelinkomstländer. Majoriteten av dödsfallen orsakas av hjärt-kärlsjukdomar, såsom hjärtsvikt och stroke (1). Dödligheten i hjärtsvikt har rapporterats vara högst i Afrika, med en ettårsdödlighet på 34 % jämfört med 16,5 % i andra låg- och medelinkomstländer (2). Arteriell hypertoni är den vanligaste bakomliggande riskfaktorn för hjärtsvikt i Afrika söder om Sahara, även på landsbygden (3, 4). Patienter befinner sig oftast i avancerade stadier av hjärtsvikt och är inte under regelbunden behandling (4). Internationella riktlinjer rekommenderar diuretika, angiotensin-konverterande enzym (ACE)-hämmare eller angiotensin-neprilysin-hämmare (ARNI), angiotensin 2-receptorblockerare (ARB), om ACE-hämmare inte tolereras, betablockerare, mineralokortikoidreceptorantagonister och natriumglukos-kotransportör. 2 (SGLT-2)-hämmare för behandling av kroniskt hjärta fel med reducerad ejektionsfraktion (5). En intensiv behandlingsstrategi med snabb upptitrering av riktlinjestyrd kronisk hjärtsviktbehandling efter akut hjärtsvikt minskar symtomen, förbättrar livskvaliteten, minskar risken för alla dödsorsaker och tolereras väl. (6, 7). PARADIGM-studien visade att om enalapril 10 mg två gånger dagligen under minst 2 veckor byttes till sacubitril-valsartan hos symtomatiska patienter med en vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) på ≤40 % som hade varit under stabil hjärtsviktsbehandling i minst 4 veckor var den kombinerade slutpunkten död och sjukhusvistelse för hjärtsvikt signifikant reducerad från 26,5 % till 21,8 % jämfört med om ACE-hämmaren fortsattes (8). I CHAMP-HF, en multicenter observationsstudie av amerikanska öppenvårdspatienter med hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF), hade 35,8 % av patienterna initierade på ARNI en stor (10 till <20 poäng) eller mycket stor (20 poäng och mer av) 100) förbättring av deras hälsostatus uttryckt av Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) sammanfattande poäng över en median (IQR) på 10,7 (6,7 -11,7) månaders uppföljning, jämfört med 27,5 % av patienterna som inte påbörjats med ARNI (9, 10). Bland patienter med HFrEF som var inlagda på sjukhus för akut dekompenserad hjärtsvikt ledde initiering av sacubitril/valsartan-behandling till en större minskning av N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) blodkoncentration än enalaprilterapi (11). En studie kunde inte påvisa några rasmässiga och etniska skillnader i minskning av NT-proBNP, förbättring av hälsostatus och omvänd remodeling hos patienter med systolisk hjärtsvikt som behandlats med sacubitril/valsartan (12). Hos patienter med saltkänslig hypertoni var sacubitril/valsartan överlägsen valsartan vid kontors- och ambulatorisk blodtryckskontroll, och var associerad med en ökad natriures och diures (13). Dessutom hade sacubitril/valsartan en positiv effekt på glykemisk kontroll hos hjärtsviktspatienter med diabetes mellitus (14). Det hade liknande effekt på njurfunktionen och albuminuri hos patienter med kronisk njursvikt jämfört med irbesartan (15).

I PARADIGM-försöket rekryterades deltagare även i Sydafrika (8). Ingen av de andra studierna gjordes dock i Afrika, och effekten och säkerheten av sacubitril/valsartan har aldrig studerats på afrikanska patienter utanför Sydafrika. Sacubitril/valsartan är registrerat i Tanzania under produktnamnet Uperio®.

Hypotes: Vi antar att bytet från en väldoserad ACE-hämmare eller ARB till sacubitril/valsartan leder till en förbättring av hälsotillståndet, till en ökning av 6 minuters gångavstånd och till en minskning av hjärnans natriuretiska peptid ( BNP) blodkoncentration, hos symtomatiska patienter med hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) från Afrika söder om Sahara som är under en stabil behandling av kronisk hjärtsvikt.

Metoder Study Design Detta är en interventionell singelcenter pre-post singelcenter studie med en uppföljning på 10 månader.

Inställning Studien kommer att genomföras på St Francis Regional Referral Hospital, Ifakara. Detta sjukhus är ett remisscenter för en befolkning på cirka 1 miljon människor som bor i Kilombero-dalen på landsbygden i Tanzania. Sedan 2021 har en hjärt- och lungklinik årligen betjänat 5000 patienter med hjärt- eller lungsjukdomar. Omfattande ekokardiografi, elektrokardiografi, lungultraljud och laboratorietester görs rutinmässigt av ett utbildat team. En patientkohort med mer än 780 patienter har etablerats. Sacubitril/valsartan är ännu inte förskrivet till patienter som går på kliniken. Laboratoriet på sjukhuset erbjuder kemi inklusive mätning av serum-BNP rutinmässigt. Det finns en syrgasanläggning, en akutmottagning som hanterar 90 000 patienter per år och en enhet med högt beroende som tar hand om 500 patienter per år på detta sjukhus.

Studiemål

Primärt mål Att bestämma andelen deltagare som får en stor (≥10 poäng) eller mycket stor (≥20 poäng) förbättring av Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) sammanfattningspoäng (minst 0, maximalt 100) (9), vid 5 veckor, 2, 4, 6 och 10 månader efter byte från en ACE-hämmare till sacubitril-valsartan hos symtomatiska deltagare med hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) under en stabil hjärtsviktsterapi.

Sekundära mål

• 1. För att bestämma förändringarna i KCCQ-sammanfattningspoängen, förändringarna i New York Heart Association (NYHA) klass I till IV och förändringarna i tillryggalagd sträcka i 6-minuters gångtestet från baslinjen till 5 veckor, 2, 4 , 6 och 10 månader
• 2. För att bestämma förändringen av serum-BNP-koncentrationen från baslinjen till 10 månader
• 3. För att bestämma förändringen av vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) från baslinjen till 6 och 10 månader
• 4. Att bestämma andelen deltagare som uppnår välkontrollerat blodtryck (dvs <140/90 mmHg) efter 2 veckor, 5 veckor och 2, 4, 6 och 10 månader
• 5, För att fastställa frekvensen av dödsfall, förlust till uppföljning och sjukhusvistelse inom 10 månaders uppföljningsperiod.
• 6. För att bestämma frekvensen av hyperkalemi, försämrad njurfunktion, arteriell hypotoni och angioödem

Resultat

Primärt resultat:

Andel deltagare med en stor eller mycket stor förbättrad KCCQ summarisk poäng

Sekundära resultat;

1. KCCQ sammanfattande poäng, NYHA-klassificering, promenerad distans i testet på 6 minuters gångavstånd
2. Serum BNP-koncentration
3. LVEF
4. Andel deltagare med kontrollerat blodtryck

5. Antal sjukhusvistelser, dödsfall och förlust för uppföljning.

   Säkerhetsresultat:

6. Antal deltagare med hyperkalemi, njursvikt (definierat som en minskning av den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) med minst 50 % eller en minskning med minst 30 ml per minut per 1,73 m2 från tidpunkten för inskrivning till mindre än 60 ml per minut ( 8)) hypotoni (systoliskt blodtryck <90 mmHg) och angioödem.

Studiedeltagare: Inklusions- och exkluderingskriterier Berättigade kommer att vara vuxna patienter som besöker hjärt- och lungkliniken i Ifakara. Alla deltagare kommer att underteckna ett informerat samtycke.

Inklusionskriterier Symtomatiska vuxna (≥18 år) med hjärtsvikt NYHA klass II-IV och en LVEF ≤40 %, behandlade med en ACE-hämmare eller en ARB, betablockerare och spironolakton i rekommenderade doser i minst 3 månader, och följsamhet till denna terapi på minst 80%.

Uteslutningskriterier Graviditet, systoliskt blodtryck på mindre än 95 mmHg, en eGFR under 30 ml per minut per 1,73 m2 kroppsyta, en serumkaliumnivå på mer än 5,4 mmol per liter eller historia av angioödem eller oacceptabla biverkningar före mottagande av ACE-hämmare eller ARB (8); Oförmåga att underteckna ett informerat samtyckesformulär.

Provstorlek Beräkning av provstorlek baseras på fynd från Thomas et al. (10) som rapporterade att 35,8 % av patienterna som fick ARNI upplevde en stor (≥10-poäng) eller mycket stor (≥20-poäng) förbättring av KCCQ-sammanfattningspoängen, jämfört med 27,5 % av patienterna som inte påbörjats med ARNI-behandling. Baserat på dessa effektstorlekar beräknade vi att en provstorlek på 238 patienter skulle krävas för att upptäcka en statistiskt signifikant skillnad med 80 % effekt och ett tvåsidigt test på en 5 % signifikansnivå, vilket motsvarar en förväntad dödlighet på 25 %. eller förlust till uppföljning.

Motivering för val av studiepopulation För denna studie har vi valt liknande inklusions- och exkluderingskriterier som användes i den stora PARADIGM-studien som visar en fördel med sacubitril/valsartan.

Studieprocedurer Patienterna kommer att screenas på hjärt- och lungkliniken på St Francis Regional Referral Hospital, och deltagare som redan ingår i hjärt- och lungklinikens patientkohort kommer att kontaktas och bjudas in att delta. Före inskrivningen kommer hjärtsviktsmedicinen hos potentiellt kvalificerade patienter att optimeras (dvs diuretika anpassade till volymstatus, ACE-hämmare eller ARB, betablockerare och spironolakton ökat till höga terapeutiska doser (lisinopril till minst 10 mg en gång dagligen eller enalapril minst 10 mg två gånger) per dag, losartan minst 50 mg en gång dagligen, karvedilol minst 12,5 mg två gånger per dag eller bisoprolol minst 5 mg en gång dagligen och spironolakton minst 25 mg en gång dagligen). Följsamhet kommer att bedömas genom antal piller och självrapportering.

Nydiagnostiserade obehandlade patienter med hjärtsvikt kommer att påbörjas med hjärtsviktsbehandling, titreras snabbt upp (6) och uppmanas att omvärderas för inskrivning efter 3 månader. Vid inskrivningen kommer patienterna att underteckna ett informerat samtycke och kommer att instrueras att fortsätta att följa den föreskrivna behandlingen. Följande baslinjeundersökningar kommer att göras: anamnese inklusive följsamhet till medicinering, fysisk undersökning inklusive standardiserad blodtrycksmätning (16) och syremättnad, (KCCQ) sammanfattande poäng (9), omfattande ekokardiografi, elektrokardiografi och 6-minuters gångtest kommer att göras. göras enligt standardförfaranden. Blodprover för hemoglobin, slumpmässig glukos, BNP, kreatinin, leverenzymer, HIV och elektrolyter (kalium, natrium, kalcium) kommer att tas. En 36-timmars tvättning av ACE-hämmare före start av ARNI kommer att göras, på grund av risk för angioödem om ARNI startas utan en wash-out-period. ACE-hämmaren eller ARB kommer att bytas till sacubitril/valsartan 50 mg två gånger dagligen (24,3 mg sacubitril, 25,7 mg valsartan) i två veckor, ökad till 100 mg två gånger dagligen i tre veckor, följt av 200 mg två gånger dagligen (17). Betablockerare och spironolakton kommer att fortsätta, och diuretikadoserna anpassas efter klinisk indikation. Uppföljningsbesök kommer att göras efter 2 veckor, 5 veckor, 2 månader, 4 månader, 6 månader och 10 månader efter byte till sacubitril/valsartan inklusive anamnese och fysisk undersökning. Följsamheten till medicinering kommer att bedömas genom antal piller och självrapportering. KCCQ sammanfattande poäng och 6-minuters gångtest kommer att göras efter 5 veckor, 2-, 4-, 6- och 10 månader, kreatinin och elektrolyter kommer att mätas i serum efter 5 veckor och efter 4- och 10 månader, och BNP efter 10 månaders uppföljning.

Ekokardiografi kommer att utföras vid 6 månaders och 10 månaders uppföljningsbesök. Ekokardiografen som gör uppföljande ekokardiografi kommer att bli blind för resultatet av baslinjeekokardiogrammet (Figur 1) Kostnaden för den rutinriktade medicineringen för hjärtsvikt (diuretika, ACE-hämmare, ARB, betablockerare, spironolakton) kommer att täckas av sjukförsäkringen eller av deltagaren. Sacubitril-valsartan kommer att tillhandahållas av Novartis. Transportkostnader för uppföljningsbesöken ersätts. Efter avslutad studie kommer sacubitril/valsartan att finnas tillgänglig för patienterna till ett pris som är jämförbart med lokalt tillgängliga ACE-hämmare.

Figur 1: Tidpunkter för registrering, uppföljningsbesök och gjorda tester.

Statistisk analys Beskrivande statistisk analys kommer att användas för att beskriva primära och sekundära utfall. Vi kommer att beräkna andelen deltagare med en stor (≥10 poäng) eller mycket stor (≥20 poäng) förbättring i KCCQ-sammanfattningspoäng från baslinjen till efter 5 veckor, 2, 4, 6 och 10 månaders uppföljning. Plots som visar det justerade uppskattade genomsnittliga KCCQ-resultatet och konfidensgränser över tid från begränsad kubisk splines-regression kommer att presenteras. Vi kommer att beräkna medianförändringar i KCCQ-sammanfattningspoäng, NYHA-klass, distans i 6-minuters gångtestet, BNP och LVEF från baslinjen till efter 5 veckor, 2, 4, 6 och 10 månaders uppföljning. Tid till dödsfall eller förlorad uppföljning kommer att uppskattas med Kaplan-Meier metoder. Alla uppskattningar kommer att rapporteras med 95 % konfidensintervall och ett p-värde ≤0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikant.

Datahantering All data kommer att hanteras med samma datainsamlingssystem (RedCap). Data kommer att lagras med hjälp av RedCap-servern från Ifakara Health Institute, med hjälp av en dator med dubbelt lösenordsskydd. Dataextrahering görs dagligen och lagras på en säker molnlagringstjänst (IHI-enhet och på switchdrive för säkerhetskopiering (https://drive.switch.ch) endast tillgänglig för studieteammedlemmar genom autentisering av användarnamn och lösenord. Därmed kan data hanteras säkert under projektets gång. Alla mappstrukturer och namnkonventioner kommer att genereras av de ansvariga utredarna, och alla projektmedlemmar kommer att instrueras i hur de ska fylla i uppgifterna av de ansvariga utredarna.

Datasäkerhet Säkerhetsstandard kommer att antas från ISO 27001-Informationssäkerhetshantering. Alla deltagardata kommer att anonymiseras och all data kommer att vara lösenordssäkrad. Därmed blir datasäkerheten hög. All studierelaterade data kommer att lagras i IHI-servern enligt institutionens protokoll.

Etiskt godkännande Protokollet kommer att lämnas till Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz, Schweiz, den institutionella granskningsnämnden vid Ifakara Health Institute och den etiska kommittén vid National Institute for Medical Research, Tanzania (NIMR). Patienter kommer endast att inkluderas om de samtycker och efter att ha undertecknat skriftligt informerat samtycke.

Risker Sacubitril/Vasartan har studerats i stora randomiserade kontrollerade studier och godkänts av livsmedels- och läkemedelsadministrationer och registrerats över hela världen. I Tanzania ordineras Sacubitril/Valsartan, och registreras under namnet Uperio®. Vi förväntar oss inte fler biverkningar än vad som beskrivits redan i tidigare försök. Eftersom cirka 5000 patienter ses på hjärt- och lungmottagningen per år, och vi behöver ha in 3 deltagare per vecka, tror vi inte att vi kommer att ha några problem att rekrytera alla 238 deltagare inom studieperioden. En annan pandemi kan dock sakta ner eller avbryta rekryteringen.

Studiens betydelse Trots att ARNI har visat sig vara fördelaktigt för patienter med HFrEF i tidigare studier har inga afrikaner förutom ett fåtal personer som bor i Sydafrika inkluderats i dessa studier. Innan ARNI implementeras i Afrika söder om Sahara behövs data om effektivitet och säkerhet av ARNI i den afrikanska befolkningen. Denna interventionella pre-post-studie kommer att leverera denna information och uppmuntra intressenter och läkare att implementera och förskriva denna medicin i framtiden.

Studieperiod, tidslinje och milstolpar

Studieperiod 30 månader, inklusive 10 månaders uppföljning:

1 mars 2025 till 30 juni 2027. Bild 2 visar tidslinjen:

Figur 2: Tidslinje

Milstolpar Förberedelseperiod: juli 2024 till februari 2025 Första patienten inskriven: 1 mars 2025 Senaste patienten inskriven: 31 augusti 2026 Senaste uppföljningsbesök: 30 juni 2027

Publicerings- och spridningspolicy Avsikten är att publicera resultaten av denna studie i en peer-reviewed tidskrift i enlighet med tidskriftsspecifika regler. Potentiella intressekonflikter kommer att listas. Författarskap till publikationer kommer att baseras på accepterade standarder som finns i riktlinjen "Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals of the International Committee of Medical Journal Editors" (http://www.icmje.org/urm_main.html). Varje person som utsetts till författare kommer att ha bidragit väsentligt till det intellektuella innehållet (uppfattning och utformning av studien; insamling, analys och tolkning av data) och till manuskriptet eller revisionen inklusive det slutliga godkännandet av den version som ska publiceras. För att sprida resultaten kommer data att presenteras vid nationella vetenskapliga konferenser som MUHAS och nationella konferenser om icke-smittsamma sjukdomar. Efter dataanalys kommer distrikts-, regionala och nationella hälsomyndigheter att få ett brev med alla resultat. På begäran kommer vi att presentera resultaten personligen med hälsomyndigheter.

Budgetmotivering Total föreslagen budget 247'064 CHF 137'236 CHF skulle användas för löner, 54240 CHF för förbrukningsvaror och 22450 CHF för diverse kostnader. Budgeten har godkänts av bidragskontoren för Ifakara Health Institute och schweiziska TPH. Finansiering kommer att tillhandahållas av Novartis East Africa.

Kostnaderna för riktlinjer riktade grundläggande hjärtsviktsläkemedel kommer att täckas av deltagarna eller deras sjukförsäkring. Sacubitril/valsartan två gånger om dagen kommer att tillhandahållas av Novartis under studieperioden (totalt 6 664 tabletter Uperio 50 mg, 9 996 tabletter Uperio 100 mg och 128 520 tabletter Uperio 200 mg). Tabell 1 visar den detaljerade budgeten

Tabell 1: Detaljerad budget

Budgetfördelning

IHI St Francis Regional Referral Hospital Swiss TPH

Referenser

1. Organisation WH. Icke-smittsamma sjukdomar; https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases. 2023.
2. Dokainish H, Teo K, Zhu J, Roy A, AlHabib KF, ElSayed A, et al. Globala mortalitetsvariationer hos patienter med hjärtsvikt: resultat från den prospektiva kohortstudien International Congestive Heart Failure (INTER-CHF). Lancet Glob Health. 2017;5(7):e665-e72.
3. Agbor VN, Essouma M, Ntusi NAB, Nyaga UF, Bigna JJ, Noubiap JJ. Hjärtsvikt i Afrika söder om Sahara: En samtida systematisk översikt och metaanalys. Int J Cardiol. 2018;257:207-15.
4. Raphael DM, Roos L, Myovela V, McHomvu E, Namamba J, Kilindimo S, et al. Hjärtsjukdomar och ekokardiografi på landsbygden i Tanzania: Förekomst, egenskaper och etiologier av underskattade hjärtpatologier. PLoS One. 2018;13(12):e0208931.
5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC riktlinjer för diagnos och behandling av akut och kronisk hjärtsvikt. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.
6. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G, et al. Säkerhet, tolerabilitet och effekt av upptitrering av riktlinjer riktade medicinska behandlingar för akut hjärtsvikt (STRONG-HF): en multinationell, öppen, randomiserad studie. Lansett. 2022;400(10367):1938-52.
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2023 Fokuserad uppdatering av 2021 års ESC-riktlinjer för diagnos och behandling av akut och kronisk hjärtsvikt. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin-neprilysin hämning kontra enalapril vid hjärtsvikt. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
9. Green CP, Porter CB, Bresnahan DR, Spertus JA. Utveckling och utvärdering av Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: ett nytt hälsostatusmått för hjärtsvikt. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1245-55.
10. Thomas M, Khariton Y, Fonarow GC, Arnold SV, Hill L, Nassif ME, et al. Samband mellan initiering av sacubitril/valsartan och verkliga hälsostatusbanor över 18 månader vid hjärtsvikt med minskad ejektionsfraktion. ESC hjärtsvikt. 2021;8(4):2670-8.
11. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K, et al. Angiotensin-Neprilysin-hämning vid akut dekompenserad hjärtsvikt. N Engl J Med. 2019;380(6):539-48.
12. Ibrahim NE, Pina IL, Camacho A, Bapat D, Felker GM, Maisel AS, et al. Ras- och etniska skillnader i biomarkörer, hälsotillstånd och hjärtombyggnad hos patienter med hjärtsvikt med minskad ejektionsfraktion behandlade med Sacubitril/Valsartan. Circ Heart Fail. 2020.
13. Wang TD, Tan RS, Lee HY, Ihm SH, Rhee MY, Tomlinson B, et al. Effekter av Sacubitril/Valsartan (LCZ696) på natriures, diures, blodtryck och NT-proBNP vid saltkänslig hypertoni. Hypertoni. 2017;69(1):32-41.
14. Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, Seely EW, Packer M, Zile MR, et al. Effekt av sacubitril/valsartan kontra enalapril på glykemisk kontroll hos patienter med hjärtsvikt och diabetes: en post-hoc-analys från PARADIGM-HF-studien. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):333-40.
15. Haynes R, Judge PK, Staplin N, Herrington WG, Storey BC, Bethel A, et al. Effekter av Sacubitril/Valsartan kontra Irbesartan hos patienter med kronisk njursjukdom. Omlopp. 2018;138(15):1505-14.
16. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A, et al. 2023 ESH-riktlinjer för hantering av arteriell hypertoni Arbetsgruppen för hantering av arteriell hypertension av European Society of Hypertension: Godkänd av International Society of Hypertension (ISH) och European Renal Association (ERA). J Hypertens. 2023;41(12):1874-2071.
17. Senni M, McMurray JJ, Wachter R, McIntyre HF, Reyes A, Majercak I, et al. Initiering av sacubitril/valsartan (LCZ696) vid hjärtsvikt: resultat av TITRATION, en dubbelblind, randomiserad jämförelse av två upptitreringsregimer. Eur J Hjärtsvikt. 2016;18(9):1193-202.