Helbredsstatus efter skift af angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensinreceptorblokkere til Sacubitril-valsartan hos patienter med hjertesvigt med reduceret udstødningsfraktion fra landdistrikterne Tanzania: en interventionsundersøgelse (ARNI-TZ)

Baggrund Ikke-smitsomme sygdomme (NCD'er) forårsager mere end 40 millioner dødsfald globalt hvert år, og mere end tre fjerdedele af dem forekommer i lav- og mellemindkomstlande. Størstedelen af ​​dødsfaldene er forårsaget af hjerte-kar-sygdomme, såsom hjertesvigt og slagtilfælde (1). Dødeligheden af ​​hjertesvigt er blevet rapporteret at være højest i Afrika, med en etårig dødelighed på 34 % sammenlignet med 16,5 % i andre lav- og mellemindkomstlande (2). Arteriel hypertension er den mest almindelige underliggende risikofaktor for hjertesvigt i Afrika syd for Sahara, også i landdistrikter (3, 4). Patienter er for det meste til stede i fremskredne stadier af hjertesvigt og er ikke under regelmæssig behandling (4). Internationale retningslinjer anbefaler diuretika, angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmere eller angiotensin-neprilysin hæmmere (ARNI), angiotensin 2 receptor blokkere (ARB), hvis ACE-hæmmere ikke tolereres, betablokkere, mineralocorticoid receptor antagonister og natrium glucose co-transporter. 2 (SGLT-2) hæmmere til behandling af kronisk hjerte svigt med reduceret ejektionsfraktion (5). En intensiv behandlingsstrategi med hurtig optitrering af guideline-styret behandling med kronisk hjertesvigt efter akut hjertesvigt reducerer symptomer, forbedrer livskvaliteten, reducerer risikoen for alle dødsårsager og tolereres godt. (6, 7). PARADIGM-studiet viste, at hvis enalapril 10 mg to gange dagligt i mindst 2 uger blev skiftet til sacubitril-valsartan hos symptomatiske patienter med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på ≤40 %, som havde været under stabil hjertesvigtsbehandling i mindst 4 uger var det kombinerede endepunkt for død og hospitalsindlæggelse for hjertesvigt signifikant reduceret fra 26,5 % til 21,8 % sammenlignet med, hvis ACE-hæmmeren blev fortsat (8). I CHAMP-HF, et multicenter observationsstudie af amerikanske ambulante patienter med hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF), havde 35,8 % patienter påbegyndt på ARNI en stor (10 til <20 point) eller meget stor (20 point og mere ud af 100) forbedring af deres helbredsstatus udtrykt af Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) sammenfattende score over en median (IQR) på 10,7 (6,7 -11,7) måneders opfølgning mod 27,5 % af patienterne, der ikke var påbegyndt på ARNI (9, 10). Blandt patienter med HFrEF, som var indlagt for akut dekompenseret hjertesvigt, førte påbegyndelsen af ​​sacubitril/valsartan-behandling til en større reduktion i den N-terminale pro-hjerne-natriuretiske peptid (NT-proBNP) blodkoncentration end enalaprilbehandling (11). Et studie kunne ikke påvise nogen racemæssige og etniske forskelle i reduktion af NT-proBNP, forbedring af helbredsstatus og omvendt remodeling hos patienter med systolisk hjertesvigt behandlet med sacubitril/valsartan (12). Hos patienter med saltfølsom hypertension var sacubitril/valsartan overlegen i forhold til valsartan i kontor- og ambulatorisk blodtrykskontrol og var forbundet med øget natriurese og diurese (13). Desuden havde sacubitril/valsartan en positiv effekt på den glykæmiske kontrol hos hjertesvigtpatienter med diabetes mellitus (14). Det havde lignende effekt på nyrefunktionen og albuminuri hos patienter med kronisk nyresvigt sammenlignet med irbesartan (15).

I PARADIGM forsøget blev deltagere også rekrutteret i Sydafrika (8). Ingen af ​​de andre undersøgelser blev dog udført i Afrika, og virkningen og sikkerheden af ​​sacubitril/valsartan er aldrig blevet undersøgt hos afrikanske patienter uden for Sydafrika. Sacubitril/valsartan er registreret i Tanzania under produktnavnet Uperio®.

Hypotese: Vi antager, at skiftet fra en veldoseret ACE-hæmmer eller ARB til sacubitril/valsartan fører til en forbedring af sundhedstilstanden, til en stigning i 6-minutters gåafstand og til en reduktion af hjernens natriuretiske peptid ( BNP) blodkoncentration, hos symptomatiske patienter med hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF) fra Afrika syd for Sahara, som er under en stabil kronisk hjertesvigt terapi.

Metodestudiedesign Dette er et interventionelt enkeltcenter før-efter enkeltcenterstudie med en opfølgning på 10 måneder.

Indstilling Undersøgelsen vil blive udført på St Francis Regional Referral Hospital, Ifakara. Dette hospital er et henvisningscenter for en befolkning på omkring 1 million mennesker, der bor i Kilombero-dalen i det landlige Tanzania. Siden 2021 har en hjerte- og lungeklinik årligt betjent 5000 patienter med hjerte- eller lungesygdomme. Omfattende ekkokardiografi, elektrokardiografi, lunge-ultralyd og laboratorietest udføres rutinemæssigt af et trænet team. Der er etableret en patientkohorte med mere end 780 patienter. Sacubitril/valsartan er endnu ikke ordineret til patienter, der går i klinikken. Hospitalets laboratorium tilbyder kemi, herunder måling af serum-BNP rutinemæssigt. Der er et iltanlæg, en akutafdeling, der håndterer 90.000 patienter om året, og en enhed med høj afhængighed, der tager sig af 500 patienter om året på dette hospital.

Studiemål

Primært mål At bestemme andelen af ​​deltagere, der opnår en stor (≥10 point) eller meget stor (≥20 point) forbedring af Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) sammenfattende score (minimum 0, maksimum 100) (9), ved 5 uger, 2, 4, 6 og 10 måneder efter skift fra en ACE-hæmmer til sacubitril-valsartan hos symptomatiske deltagere med hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF) under en stabil hjertesvigtsbehandling.

Sekundære mål

• 1. For at bestemme ændringerne i KCCQ-resumeresultatet, ændringerne i New York Heart Association (NYHA) klasse I til IV og ændringerne i tilbagelagt distance i 6-minutters gangtesten fra baseline til 5 uger, 2, 4 , 6 og 10 måneder
• 2. For at bestemme ændringen af ​​serum-BNP-koncentrationen fra baseline til 10 måneder
• 3. For at bestemme ændringen af ​​venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) fra baseline til 6 og 10 måneder
• 4. At bestemme andelen af ​​deltagere, der opnår velkontrolleret blodtryk (dvs. <140/90 mmHg) efter 2 uger, 5 uger og 2, 4, 6 og 10 måneder
• 5, At bestemme hyppigheden af ​​dødsfald, tab til opfølgning og indlæggelse inden for 10 måneders opfølgningsperiode.
• 6. For at bestemme hyppigheden af ​​hyperkaliæmi, nedsat nyrefunktion, arteriel hypotension og angioødem

Resultater

Primært resultat:

Andel af deltagere med en stor eller meget stor forbedret KCCQ-resuméscore

Sekundære resultater;

1. KCCQ sammenfattende score, NYHA-klassificering, gået distance i 6-minutters gåafstandstesten
2. Serum BNP koncentration
3. LVEF
4. Andel af deltagere med kontrolleret blodtryk

5. Antal indlæggelser, dødsfald og tab til opfølgning.

   Sikkerhedsresultater:

6. Antal deltagere med hyperkaliæmi, nyresvigt (defineret som et fald i den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) på mindst 50 % eller et fald på mindst 30 ml pr. minut pr. 1,73 m2 fra tidspunktet for tilmelding til mindre end 60 ml pr. minut ( 8)) hypotension (systolisk blodtryk <90 mmHg) og angioødem.

Undersøgelsesdeltagere: Inklusions- og eksklusionskriterier Kvalificerede vil være voksne patienter, der besøger hjerte- og lungeklinikken i Ifakara. Alle deltagere vil underskrive en informeret samtykkeerklæring.

Inklusionskriterier Symptomatiske voksne (≥18 år) med hjertesvigt NYHA klasse II-IV og en LVEF ≤40 %, behandlet med en ACE-hæmmer eller en ARB, betablokker og spironolacton i anbefalede doser i mindst 3 måneder, og tilslutning til denne terapi på mindst 80%.

Eksklusionskriterier Graviditet, systolisk blodtryk på mindre end 95 mmHg, en eGFR under 30 ml pr. minut pr. 1,73 m2 kropsoverflade, et serumkaliumniveau på mere end 5,4 mmol pr. liter eller historie med angioødem eller uacceptable bivirkninger før modtagelse af ACE-hæmmere eller ARB'er (8); Manglende evne til at underskrive en informeret samtykkeerklæring.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsesberegning er baseret på fund fra Thomas et al. (10), som rapporterede, at 35,8 % af patienterne, der fik ARNI, oplevede en stor (≥10-points) eller meget stor (≥20-points) forbedring i KCCQ-resuméscoren sammenlignet med 27,5 % af patienterne, der ikke startede på ARNI-behandling. Baseret på disse effektstørrelser beregnede vi, at en prøvestørrelse på 238 patienter ville være påkrævet for at detektere en statistisk signifikant forskel med 80 % effekt og en tosidet test på et 5 % signifikansniveau, hvilket tegner sig for en forventet 25 % dødelighedsrate eller tab til opfølgning.

Begrundelse for valg af undersøgelsespopulation Til denne undersøgelse har vi valgt lignende inklusions- og eksklusionskriterier, som blev brugt i det store PARADIGM-forsøg, der viste en fordel ved sacubitril/valsartan.

Undersøgelsesprocedurer Patienter vil blive screenet i hjerte- og lungeklinikken på St Francis Regional Referral Hospital, og deltagere, der allerede er inkluderet i hjerte- og lungeklinikkens patientkohorte, vil blive kontaktet og inviteret til at deltage. Før tilmelding vil hjertesvigtsmedicinen hos potentielt egnede patienter være optimeret (dvs. diuretika tilpasset volumenstatus, ACE-hæmmere eller ARB, betablokkere og spironolacton øget til høje terapeutiske doser (lisinopril til mindst 10 mg én gang dagligt eller enalapril mindst 10 mg to gange) dagligt, losartan mindst 50 mg én gang dagligt, carvedilol mindst 12,5 mg to gange dagligt eller bisoprolol mindst 5 mg én gang dagligt og spironolacton mindst 25 mg én gang dagligt). Overholdelse vil blive vurderet ved pilleantal og selvrapportering.

Nydiagnosticerede ubehandlede patienter med hjertesvigt vil blive startet på hjertesvigtsbehandling, hurtigt optitreret (6) og inviteret til at blive revurderet med henblik på optagelse efter 3 måneder. Ved tilmelding vil patienter underskrive et informeret samtykke og vil blive instrueret i at fortsætte med at overholde den foreskrevne behandling. Følgende baseline undersøgelser vil blive udført: historieoptagelse inklusive overholdelse af medicin, fysisk undersøgelse inklusive standardiseret blodtryksmåling (16) og iltmætning, (KCCQ) summarisk score (9), omfattende ekkokardiografi, elektrokardiografi og 6-minutters gangtest vil blive udført. udføres i henhold til standard betjeningsprocedurer. Blodprøver for hæmoglobin, tilfældig glucose, BNP, kreatinin, leverenzymer, HIV og elektrolytter (kalium, natrium, calcium) vil blive taget. En 36-timers udvaskning af ACE-hæmmere før påbegyndelse af ARNI vil blive udført på grund af risiko for angioødem, hvis ARNI startes uden en udvaskningsperiode. ACE-hæmmeren eller ARB vil blive skiftet til sacubitril/valsartan 50 mg to gange dagligt (24,3 mg sacubitril, 25,7 mg valsartan) i to uger, øget til 100 mg to gange dagligt i tre uger, efterfulgt af 200 mg to gange dagligt (17). Betablokker og spironolacton fortsættes, og diuretikadosering tilpasses som klinisk indiceret. Opfølgningsbesøg vil blive foretaget efter 2 uger, 5 uger, 2 måneder, 4 måneder, 6 måneder og 10 måneder efter skift til sacubitril/valsartan inklusive historieoptagelse og fysisk undersøgelse. Overholdelse af medicin vil blive vurderet ved pilleantal og egenrapportering. KCCQ summarisk score og 6-minutters gangtest vil blive udført efter 5 uger, 2-, 4-, 6- og 10 måneder, kreatinin og elektrolytter vil blive målt i serum efter 5 uger og efter 4- og 10 måneder, og BNP efter 10 måneders opfølgning.

Ekkokardiografi vil blive udført ved 6 måneders og 10 måneders opfølgningsbesøg. Ekkokardiografen, der laver opfølgende ekkokardiografi, vil blive blindet for resultatet af baseline-ekkokardiogrammet (Figur 1) Omkostningerne til den rutinemæssige retningsgivende hjertesvigtsmedicin (diuretika, ACE-hæmmere, ARB, betablokker, spironolacton) vil blive dækket af sygesikringen eller af deltageren. Sacubitril-valsartan vil blive leveret af Novartis. Transportudgifter til opfølgende besøg refunderes. Efter afslutningen af ​​studiet vil sacubitril/valsartan være tilgængelig for patienterne til en pris, der kan sammenlignes med lokalt tilgængelige ACE-hæmmere.

Figur 1: Tidspunkter for tilmelding, opfølgningsbesøg og udførte tests.

Statistisk analyse Deskriptiv statistisk analyse vil blive brugt til at beskrive primære og sekundære resultater. Vi vil beregne andelen af ​​deltagere med en stor (≥10 point) eller meget stor (≥20 point) forbedring i KCCQ sammenfattende score fra baseline til efter 5 uger, 2, 4, 6 og 10 måneders opfølgning. Plots, der viser den justerede estimerede gennemsnitlige KCCQ-score og konfidensgrænser over tid fra begrænset kubisk splines-regression, vil blive præsenteret. Vi vil beregne medianændringer i KCCQ-resuméscore, NYHA-klasse, distance i 6-minutters gangtesten, BNP og LVEF fra baseline til efter 5 uger, 2, 4, 6 og 10 måneders opfølgning. Tid til død eller tab til opfølgning vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier metoder. Alle estimater vil blive rapporteret ved brug af 95 % konfidensintervaller, og en p-værdi ≤0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Datastyring Alle data vil blive administreret ved hjælp af det samme dataindsamlingssystem (RedCap). Data vil blive gemt ved hjælp af RedCap-serveren fra Ifakara Health Institute, ved hjælp af en computer med dobbelt adgangskodebeskyttelse. Dataudtræk udføres dagligt og gemmes på en sikker cloud storage-tjeneste (IHI-drev og på switchdrive til backup (https://drive.switch.ch) kun tilgængelig for medlemmer af studieteamet gennem en brugernavn-adgangskode-godkendelse. Data kan således håndteres sikkert undervejs i projektet. Alle mappestrukturer og navnekonventioner vil blive genereret af de ansvarlige efterforskere, og alle projektmedlemmer vil blive instrueret i, hvordan de skal udfylde dataene af de ansvarlige efterforskere.

Datasikkerhed Sikkerhedsstandarden vil blive overtaget fra ISO 27001-informationssikkerhedsstyringen. Alle deltagerdata vil blive anonymiseret, og alle data vil være sikret med adgangskode. Dermed bliver datasikkerheden høj. Alle undersøgelsesrelaterede data vil blive gemt i IHI-serveren i henhold til institutionsprotokol.

Etisk godkendelse Protokollen vil blive indsendt til Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz, Schweiz, det institutionelle revisionsudvalg for Ifakara Health Institute og den etiske komité for National Institute for Medical Research, Tanzania (NIMR). Patienter vil kun blive inkluderet, hvis de er enige og efter at have underskrevet skriftligt informeret samtykke.

Risici Sacubitril/Vasartan er blevet undersøgt i store randomiserede kontrollerede forsøg og er blevet godkendt af fødevare- og lægemiddeladministrationer og registreret over hele verden. I Tanzania er Sacubitril/Valsartan ordineret, og registreret under navnet Uperio®. Vi forventer ikke flere bivirkninger, end der allerede er beskrevet i tidligere forsøg. Da der ses omkring 5000 patienter på hjerte- og lungeklinikken om året, og vi skal have 3 deltagere med om ugen, tror vi ikke, at vi får problemer med at rekruttere alle 238 deltagere inden for undersøgelsesperioden. En anden pandemi kan dog bremse eller afbryde rekrutteringen.

Undersøgelsens betydning På trods af at ARNI har vist sig at være gavnlig for patienter med HFrEF i tidligere undersøgelser, var ingen afrikanere med undtagelse af nogle få personer, der bor i Sydafrika, inkluderet i disse undersøgelser. Før implementering af ARNI i Afrika syd for Sahara, er der behov for data om effektivitet og sikkerhed af ARNI i den afrikanske befolkning. Denne interventionelle præ-post undersøgelse vil levere denne information og opmuntre interessenter og læger til at implementere og ordinere denne medicin i fremtiden.

Studieperiode, tidslinje og milepæle

Studieperiode 30 måneder, inklusive 10 måneders opfølgning:

1. marts 2025 til 30. juni 2027. Figur 2 viser tidslinjen:

Figur 2: Tidslinje

Milepæle Forberedelsesperiode: juli 2024 til februar 2025 Første tilmeldte patient: 1. marts 2025 Sidste tilmeldte patient: 31. august 2026 Sidste opfølgningsbesøg: 30. juni 2027

Publikations- og formidlingspolitik Det er hensigten at offentliggøre resultaterne af denne undersøgelse i et peer-reviewed tidsskrift i overensstemmelse med de tidsskriftsspecifikke regler. Potentielle interessekonflikter vil blive opført. Forfatterskab til publikationer vil være baseret på accepterede standarder som indeholdt i retningslinjen "Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals of the International Committee of Medical Journal Editors" (http://www.icmje.org/urm_main.html). Hver person, der er udpeget som forfatter, vil have bidraget væsentligt til det intellektuelle indhold (opfattelse og design af undersøgelsen; erhvervelse, analyse og fortolkning af data) og til manuskriptet eller revisionen, herunder den endelige godkendelse af den version, der skal publiceres. For at formidle resultaterne vil data blive præsenteret på nationale videnskabelige konferencer såsom MUHAS og nationale ikke-smitsomme sygdomme konference. Efter dataanalyse vil distrikts-, regionale og nationale sundhedsmyndigheder modtage et brev med alle resultaterne. Hvis du bliver bedt om det, vil vi præsentere resultaterne personligt med sundhedsmyndighederne.

Budgetbegrundelse Samlet foreslået budget 247'064 CHF 137'236 CHF ville blive brugt til lønninger, 54240 CHF til forbrugsvarer og 22450 CHF til diverse omkostninger. Budgettet er godkendt af bevillingskontorerne for Ifakara Health Institute og schweiziske TPH. Finansieringen vil blive leveret af Novartis East Africa.

Udgifterne til vejledende basale hjertesvigtsmedicin vil blive dækket af deltagerne eller deres sygesikring. Sacubitril/valsartan to gange dagligt vil blive leveret af Novartis i løbet af undersøgelsesperioden (i alt 6.664 tabletter Uperio 50mg, 9.996 tabletter Uperio 100mg og 128.520 tabletter Uperio 200mg). Tabel 1 viser det detaljerede budget

Tabel 1: Detaljeret budget

Budgetfordeling

IHI St Francis Regional Referral Hospital Schweiziske TPH

Referencer

1. Organisation WH. Ikke-smitsomme sygdomme; https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases. 2023.
2. Dokainish H, Teo K, Zhu J, Roy A, AlHabib KF, ElSayed A, et al. Globale dødelighedsvariationer hos patienter med hjertesvigt: resultater fra det prospektive kohortestudie International Congestive Heart Failure (INTER-CHF). Lancet Glob Health. 2017;5(7):e665-e72.
3. Agbor VN, Essouma M, Ntusi NAB, Nyaga UF, Bigna JJ, Noubiap JJ. Hjertesvigt i Afrika syd for Sahara: En samtidig systematisk gennemgang og meta-analyse. Int J Cardiol. 2018;257:207-15.
4. Raphael DM, Roos L, Myovela V, McHomvu E, Namamba J, Kilindimo S, et al. Hjertesygdomme og ekkokardiografi i landdistrikterne i Tanzania: Forekomst, karakteristika og ætiologier af undervurderede hjertepatologier. PLoS One. 2018;13(12):e0208931.
5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Retningslinjer for diagnosticering og behandling af akut og kronisk hjertesvigt. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.
6. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G, et al. Sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af optitrering af retningslinjeorienterede medicinske behandlinger for akut hjertesvigt (STRONG-HF): et multinationalt, åbent, randomiseret forsøg. Lancet. 2022;400(10367):1938-52.
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2023 Fokuseret opdatering af 2021 ESC-retningslinjerne for diagnosticering og behandling af akut og kronisk hjertesvigt. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin-neprilysin hæmning versus enalapril ved hjertesvigt. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
9. Green CP, Porter CB, Bresnahan DR, Spertus JA. Udvikling og evaluering af Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: et nyt sundhedsstatusmål for hjertesvigt. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1245-55.
10. Thomas M, Khariton Y, Fonarow GC, Arnold SV, Hill L, Nassif ME, et al. Sammenhæng mellem påbegyndelse af sacubitril/valsartan og helbredstilstande i den virkelige verden over 18 måneder i hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion. ESC hjertesvigt. 2021;8(4):2670-8.
11. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K, et al. Angiotensin-Neprilysin-hæmning ved akut dekompenseret hjertesvigt. N Engl J Med. 2019;380(6):539-48.
12. Ibrahim NE, Pina IL, Camacho A, Bapat D, Felker GM, Maisel AS, et al. Racemæssige og etniske forskelle i biomarkører, helbredsstatus og hjerteombygning hos patienter med hjertesvigt med reduceret udstødningsfraktion behandlet med Sacubitril/Valsartan. Circ hjertesvigt. 2020.
13. Wang TD, Tan RS, Lee HY, Ihm SH, Rhee MY, Tomlinson B, et al. Virkninger af Sacubitril/Valsartan (LCZ696) på natriurese, diurese, blodtryk og NT-proBNP ved saltfølsom hypertension. Hypertension. 2017;69(1):32-41.
14. Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, Seely EW, Packer M, Zile MR, et al. Effekt af sacubitril/valsartan versus enalapril på glykæmisk kontrol hos patienter med hjerteinsufficiens og diabetes: en post-hoc analyse fra PARADIGM-HF studiet. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):333-40.
15. Haynes R, Judge PK, Staplin N, Herrington WG, Storey BC, Bethel A, et al. Virkninger af Sacubitril/Valsartan versus Irbesartan hos patienter med kronisk nyresygdom. Cirkulation. 2018;138(15):1505-14.
16. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A, et al. 2023 ESH-retningslinjer for håndtering af arteriel hypertension Task Force for håndtering af arteriel hypertension i European Society of Hypertension: godkendt af International Society of Hypertension (ISH) og European Renal Association (ERA). J Hypertens. 2023;41(12):1874-2071.
17. Senni M, McMurray JJ, Wachter R, McIntyre HF, Reyes A, Majercak I, et al. Påbegyndelse af sacubitril/valsartan (LCZ696) ved hjerteinsufficiens: resultater af TITRATION, en dobbeltblind, randomiseret sammenligning af to optitreringsregimer. Eur J Hjertesvigt. 2016;18(9):1193-202.