Terveydentila Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjien tai angiotensiinireseptorin salpaajien vaihtamisen jälkeen Sakubitriili-valsartaaniin potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja vähentynyt ejektiofraktio Tansanian maaseudusta: Interventiotutkimus (ARNI-TZ)

Taustaa Ei-tarttuvat taudit (NCD) aiheuttavat yli 40 miljoonaa kuolemaa maailmanlaajuisesti joka vuosi, ja yli kolme neljäsosaa niistä esiintyy alhaisen ja keskitulotason maissa. Suurin osa kuolemista johtuu sydän- ja verisuonitaudeista, kuten sydämen vajaatoiminnasta ja aivohalvauksesta (1). Kuolleisuuden sydämen vajaatoimintaan on raportoitu olevan korkein Afrikassa, ja yhden vuoden kuolleisuusaste on 34 prosenttia verrattuna 16,5 prosenttiin muissa matalan ja keskitulotason maissa (2). Verenpainetauti on yleisin sydämen vajaatoiminnan taustalla oleva riskitekijä Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, myös maaseutualueilla (3, 4). Potilailla on enimmäkseen pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta, eikä heitä hoideta säännöllisesti (4). Kansainvälisissä ohjeissa suositellaan diureetteja, angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjiä tai angiotensiini-neprilysiinin estäjiä (ARNI), angiotensiini 2 -reseptorin salpaajia (ARB), jos ACE:n estäjät eivät siedä, beetasalpaajia, mineralokortikoidireseptorin salpaajia ja natriumglukoosin apukuljettajia. 2 (SGLT-2) estäjät kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon, jossa ejektiofraktio on vähentynyt (5). Intensiivinen hoitostrategia, jossa ohjeistettua kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoitoa titrataan nopeasti ylöspäin akuutin sydämen vajaatoiminnan jälkeen, vähentää oireita, parantaa elämänlaatua, vähentää kaikenperäisen kuoleman riskiä ja on hyvin siedetty. (6, 7). PARADIGM-tutkimus osoitti, että jos enalapriilia 10 mg kahdesti vuorokaudessa vähintään 2 viikon ajan vaihdettiin sakubitriili-valsartaaniin oireellisilla potilailla, joiden vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) oli ≤40 % ja jotka olivat olleet stabiilin sydämen vajaatoiminnan hoidossa vähintään Neljän viikon kuluttua sydämen vajaatoiminnan vuoksi kuoleman ja sairaalahoidon yhdistetty päätetapahtuma väheni merkittävästi 26,5 %:sta 21,8 % verrattuna siihen, jos ACE:n estäjähoitoa jatkettaisiin (8). CHAMP-HF:ssä, monikeskustutkimuksessa, jossa tutkittiin amerikkalaisia ​​avohoitopotilaita, joilla oli alentunut ejektiofraktio (HFrEF), 35,8 %:lla potilaista, joille aloitettiin ARNI 100) heidän terveydentilansa paraneminen Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) -yhteenvedon pistemäärän perusteella yli mediaanin (IQR) 10,7 (6,7 - 11,7) kuukautta seurantaa, vs. 27,5 % potilaista, joille ei aloitettu ARNI-hoitoa (9, 10). HFrEF-potilailla, jotka joutuivat sairaalaan akuutin dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan vuoksi, sacubitril/valsartaanihoidon aloittaminen johti enemmän N-terminaalisen pro brain natriuretic peptidin (NT-proBNP) pitoisuuden vähenemiseen veressä kuin enalapriilihoito (11). Yhdessä tutkimuksessa ei voitu havaita rodullisia ja etnisiä eroja NT-proBNP:n vähenemisessä, terveydentilan paranemisessa ja käänteisessä uudelleenmuodostumisessa potilailla, joilla on systolinen sydämen vajaatoiminta ja joita hoidettiin sacubitriil/valsartaanilla (12). Suolaherkästä verenpaineesta kärsivillä potilailla sacubitril/valsartaan oli parempi kuin valsartaani toimisto- ja ambulatorisessa verenpaineen hallinnassa, ja siihen liittyi lisääntynyt natriureesi ja diureesi (13). Lisäksi sacubitril/valsartaanilla oli positiivinen vaikutus diabetes mellitusta sairastavien sydämen vajaatoimintapotilaiden sokeritasapainoon (14). Sillä oli samanlainen vaikutus munuaisten toimintaan ja albuminuriaan kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin irbesartaanilla (15).

PARADIGM-tutkimukseen rekrytoitiin osallistujia myös Etelä-Afrikasta (8). Mitään muita tutkimuksia ei kuitenkaan tehty Afrikassa, eikä sakubitriilin/valsartaanin tehoa ja turvallisuutta ole koskaan tutkittu afrikkalaisilla potilailla Etelä-Afrikan ulkopuolella. Sacubitril/valsartan on rekisteröity Tansaniassa tuotenimellä Uperio®.

Hypoteesi: Oletamme, että siirtyminen hyvin annostetusta ACE:n estäjistä tai ARB:stä sacubitriliin/valsartaaniin johtaa terveydentilan paranemiseen, 6 minuutin kävelymatkan pitenemiseen ja aivojen natriureettisen peptidin vähenemiseen ( BNP) veren pitoisuus Saharan eteläpuolisesta Afrikasta kotoisin olevilla oireisilla sydämen vajaatoimintapotilailla, joilla on vähentynyt ejektiofraktio (HFrEF) ja joilla on vakaa krooninen sydän. epäonnistumisen terapiaa.

Menetelmät Tutkimussuunnittelu Tämä on yhden keskuksen interventiotutkimus ennen yhden keskuksen jälkeistä tutkimusta, jonka seuranta on 10 kuukautta.

Asetus Tutkimus suoritetaan St Francis Regional Referral Hospitalissa Ifakarassa. Tämä sairaala on lähetekeskus noin miljoonalle ihmiselle Kilomberon laaksossa Tansanian maaseudulla. Sydän- ja keuhkoklinikalla on vuodesta 2021 lähtien palvellut vuosittain 5000 sydän- tai keuhkosairauspotilasta. Koulutettu tiimi tekee rutiininomaisesti kattavan kaikukardiografian, elektrokardiografian, keuhkojen ultraäänitutkimuksen ja laboratoriotutkimukset. Potilaskohortti, johon kuuluu yli 780 potilasta, on perustettu. Sacubitril/valsartaania ei vielä määrätä klinikalla käyville potilaille. Sairaalan laboratorio tarjoaa rutiininomaisesti kemiaa, joka sisältää seerumin BNP-mittauksen. Sairaalassa on happilaitos, päivystysosasto, joka hoitaa 90 000 potilasta vuodessa, ja korkean riippuvuuden yksikkö, joka hoitaa 500 potilasta vuodessa.

Opintojen tavoitteet

Ensisijainen tavoite Määrittää niiden osallistujien osuus, jotka saavat suuren (≥10 pistettä) tai erittäin suuren (≥20 pistettä) parannuksen Kansas City Cardiomyopathy Questionnairen (KCCQ) yhteenvetopisteisiin (vähintään 0, maksimi 100) (9), 5. viikkoa, 2, 4, 6 ja 10 kuukautta ACE:n estäjän vaihtamisen jälkeen sacubitril-valsartaaniin oireellisilla osallistujilla sydämen vajaatoiminta, jolla on vähentynyt ejektiofraktio (HFrEF) vakaan sydämen vajaatoiminnan hoidon aikana.

Toissijaiset tavoitteet

• 1. Määrittää muutokset KCCQ-yhteenvetopisteissä, muutokset New York Heart Associationin (NYHA) luokassa I luokassa IV ja muutokset 6 minuutin kävelytestissä ajetussa matkassa lähtötasosta 5 viikkoon, 2, 4 , 6 ja 10 kuukautta
• 2. Määrittää seerumin BNP-pitoisuuden muutos lähtötasosta 10 kuukauteen
• 3. Määrittää vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) muutos lähtötasosta 6 ja 10 kuukauteen
• 4. Selvitetään niiden osallistujien osuus, jotka saavuttavat hyvin hallitun verenpaineen (eli <140/90 mmHg) 2 viikon, 5 viikon ja 2, 4, 6 ja 10 kuukauden jälkeen
• 5, Kuolemien, seurannan menettämisen ja sairaalahoidon taajuuden määrittäminen 10 kuukauden seurantajakson aikana.
• 6. Määrittää hyperkalemian, munuaisten toiminnan heikkenemisen, valtimoverenpaineen ja angioedeeman esiintymistiheyden

Tulokset

Ensisijainen tulos:

Niiden osallistujien osuus, joilla on suuri tai erittäin suuri parannettu KCCQ-yhteenvetopistemäärä

Toissijaiset tulokset;

1. KCCQ:n yhteenvetopisteet, NYHA-luokitus, kävelty matka 6 minuutin kävelymatkatestissä
2. Seerumin BNP-pitoisuus
3. LVEF
4. Niiden osallistujien osuus, joiden verenpaine on hallinnassa

5. Sairaalahoitojen, kuolemantapausten ja seurantaan menetettyjen määrä.

   Turvallisuustulokset:

6. Hyperkalemiaa, munuaisten vajaatoimintaa sairastavien osallistujien määrä (määritelty arvioidussa glomerulussuodatusnopeudessa (eGFR) vähintään 50 %:lla tai laskuksi vähintään 30 ml/min/1,73 m2 ilmoittautumishetkestä alle 60 ml/min). 8)) hypotensio (systolinen verenpaine <90 mmHg) ja angioedeema.

Tutkimukseen osallistujat: Sisällytys- ja poissulkemiskriteerit Tukikelpoisia ovat aikuiset potilaat, jotka vierailevat Ifakaran sydän- ja keuhkoklinikalla. Kaikki osallistujat allekirjoittavat tietoisen suostumuslomakkeen.

Osallistumiskriteerit Oireiset aikuiset (≥18-vuotiaat), joilla on NYHA-luokan II-IV sydämen vajaatoiminta ja LVEF ≤40 %, joita hoidetaan ACE:n estäjillä tai ARB:llä, beetasalpaajalla ja spironolaktonilla suositelluilla annoksilla vähintään 3 kuukauden ajan, ja sitoutuminen tähän terapiaan on vähintään 80 %.

Poissulkemiskriteerit Raskaus, systolinen verenpaine alle 95 mmHg, eGFR alle 30 ml/min/1,73 m2 kehon pinta-alaa, seerumin kaliumtaso yli 5,4 mmol/l tai angioedeemaa tai ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia ennen ACE-estäjien tai ARB-lääkkeiden vastaanottaminen (8);Pystymättömyys allekirjoittaa tietoon perustuvaa suostumuslomaketta.

Otoskoko Otoskoon laskenta perustuu Thomas et al. (10), joka raportoi, että 35,8 %:lla potilaista, jotka saivat ARNI:ta, koki suuren (≥10 pistettä) tai erittäin suuren (≥20 pistettä) parannuksen KCCQ-yhteenvetopisteissä verrattuna 27,5 %:iin potilaista, joille ei aloitettu ARNI-hoitoa. Näiden vaikutuskokojen perusteella laskemme, että 238 potilaan otoskoko vaadittaisiin tilastollisesti merkitsevän eron havaitsemiseksi 80 % teholla ja kaksipuolisella testillä 5 %:n merkitsevyystasolla, mikä vastaa odotettua 25 %:n kuolleisuutta. tai menettää seurantaa.

Tutkimuspopulaation valinnan perusteet Tätä tutkimusta varten olemme valinneet samanlaiset sisällyttäminen ja poissulkemiskriteerit, joita käytettiin suuressa PARADIGM-tutkimuksessa, joka osoitti sakubitriilin/valsartaanin hyödyn.

Tutkimusmenettelyt Potilaat seulotaan St Francis Regional Referral Hospitalin sydän- ja keuhkoklinikalla, ja sydän- ja keuhkoklinikan potilasryhmään jo kuuluviin osallistujiin otetaan yhteyttä ja heidät kutsutaan osallistumaan. Ennen ilmoittautumista mahdollisesti kelpoisten potilaiden sydämen vajaatoiminnan lääkitys optimoidaan (eli tilavuuden mukaan mukautetut diureetit, ACE:n estäjät tai ARB, beetasalpaajat ja spironolaktoni nostetaan suuriin terapeuttisiin annoksiin (lisinopriili vähintään 10 mg kerran vuorokaudessa tai enalapriili vähintään 10 mg kahdesti) päivässä, losartaani vähintään 50 mg kerran päivässä, karvediloli vähintään 12,5 mg kahdesti päivässä tai bisoprololia vähintään 5 mg kerran vuorokaudessa ja spironolaktonia vähintään 25 mg kerran päivässä). Sitoutuminen arvioidaan pillerimäärän ja itseraportin perusteella.

Äskettäin diagnosoiduille hoitamattomille potilaille, joilla on sydämen vajaatoiminta, aloitetaan sydämen vajaatoiminnan hoito, titrataan nopeasti (6) ja heidät kutsutaan uudelleenarviointiin 3 kuukauden kuluttua. Ilmoittautuessaan potilaat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen ja heitä neuvotaan jatkamaan määrätyn hoidon noudattamista. Seuraavat perustutkimukset tehdään: historian kerääminen, mukaan lukien lääkityksen noudattaminen, fyysinen tarkastus, mukaan lukien standardoitu verenpainemittaus (16) ja happisaturaatio, (KCCQ) yhteenvetopisteet (9), kattava kaikututkimus, elektrokardiografia ja 6 minuutin kävelytesti. tehdään tavallisten toimintamenetelmien mukaisesti. Verinäytteet otetaan hemoglobiinin, satunnaisen glukoosin, BNP:n, kreatiniinin, maksaentsyymien, HIV:n ja elektrolyyttien (kalium, natrium, kalsium) varalta. ACE:n estäjät huuhtoutuvat 36 tunnin ajan ennen ARNI:n aloittamista angioedeeman riskin vuoksi, jos ARNI aloitetaan ilman poistumisjaksoa. ACE:n estäjä tai ARB vaihdetaan sakubitriiliin/valsartaaniin 50 mg kahdesti vuorokaudessa (24,3 mg sacubitriiliä, 25,7 mg valsartaania) kahdeksi viikoksi, nostetaan 100 mg:aan kahdesti vuorokaudessa kolmen viikon ajan ja sen jälkeen 200 mg kahdesti vuorokaudessa (17). Beetasalpaajien ja spironolaktonin käyttöä jatketaan, ja diureettien annoksia mukautetaan kliinisen tarpeen mukaan. Seurantakäynnit tehdään 2 viikon, 5 viikon, 2 kuukauden, 4 kuukauden, 6 kuukauden ja 10 kuukauden kuluttua sakubitriiliin/valsartaaniin vaihtamisesta, mukaan lukien anamneesin kerääminen ja fyysinen tarkastus. Lääkityksen noudattaminen arvioidaan pillerimäärän ja itseraportin perusteella. KCCQ-yhteenvetopisteet ja 6 minuutin kävelytesti tehdään 5 viikon, 2, 4, 6 ja 10 kuukauden kuluttua, kreatiniini ja elektrolyytit mitataan seerumista 5 viikon kuluttua sekä 4 ja 10 kuukauden kuluttua, ja BNP 10 kuukauden seurannan jälkeen.

Ekokardiografia tehdään 6 kuukauden ja 10 kuukauden seurantakäynneillä. Jatkokardiografiaa tekevä kaikulääkäri sokeutuu lähtötilanteen kaikututkimuksen tulokselle (kuva 1). Terveysvakuutus kattaa rutiininomaisen ohjeistetun sydämen vajaatoiminnan lääkityksen (diureetit, ACE:n estäjät, ARB, beetasalpaaja, spironolaktoni) kustannukset. tai osallistujan toimesta. Sacubitril-valsartaanin toimittaa Novartis. Seurantakäyntien kuljetuskustannukset korvataan. Tutkimuksen päätyttyä sakubitriili/valsartaani on potilaiden saatavilla hintaan, joka on verrattavissa paikallisesti saatavilla oleviin ACE-estäjiin.

Kuva 1: Ilmoittautumisajat, seurantakäynnit ja testit.

Tilastollinen analyysi Ensisijaisten ja toissijaisten tulosten kuvaamiseen käytetään kuvailevaa tilastoanalyysiä. Laskemme niiden osallistujien osuuden, joilla on suuri (≥10 pistettä) tai erittäin suuri (≥20 pistettä) parannus KCCQ-yhteenvetopisteissä lähtötasosta 5 viikon, 2, 4, 6 ja 10 kuukauden seurannan jälkeen. Käyrät, jotka näyttävät mukautetun arvioidun keskimääräisen KCCQ-pisteen ja luottamusrajat ajan kuluessa rajoitetusta kuutiospliiniregressiosta, esitetään. Laskemme mediaanimuutokset KCCQ-yhteenvetopisteissä, NYHA-luokissa, etäisyydellä 6 minuutin kävelytestissä, BNP:ssä ja LVEF:ssä lähtötasosta 5 viikon, 2, 4, 6 ja 10 kuukauden seurannan jälkeen. Kuolemaan tai seurantaan menetetty aika arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmillä. Kaikki arviot raportoidaan käyttäen 95 %:n luottamusväliä ja p-arvoa ≤0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

Tiedonhallinta Kaikkia tietoja hallitaan käyttämällä samaa tiedonkeruujärjestelmää (RedCap). Tiedot tallennetaan Ifakara Health Instituten RedCap-palvelimella käyttämällä tietokonetta, jossa on kaksinkertainen salasanasuojaus. Tietojen poimiminen tehdään päivittäin ja tallennetaan suojattuun pilvitallennuspalveluun (IHI-asema ja switchdrive varmuuskopiointia varten (https://drive.switch.ch) vain tutkimusryhmän jäsenten käytettävissä käyttäjätunnus-salasana -todennuksen kautta. Näin dataa voidaan käsitellä turvallisesti projektin aikana. Vastuulliset tutkijat luovat kaikki kansiorakenteet ja nimeämiskäytännöt, ja vastuulliset tutkijat opastavat kaikkia projektin jäseniä tietojen täyttämisessä.

Tietoturva Tietoturvastandardi otetaan käyttöön ISO 27001-tietoturvan hallinnasta. Kaikki osallistujien tiedot anonymisoidaan ja kaikki tiedot suojataan salasanalla. Tietoturva on siis korkea. Kaikki tutkimukseen liittyvät tiedot tallennetaan IHI-palvelimelle laitoksen protokollan mukaisesti.

Eettinen selvitys Protokolla toimitetaan Ethikkomission der Nord-und Zentralschweizille, Sveitsille, Ifakaran terveysinstituutin institutionaaliselle arviointilautakunnalle ja Tansanian kansallisen lääketieteellisen tutkimuslaitoksen eettiselle komitealle (NIMR). Potilaat otetaan mukaan vain, jos he suostuvat ja allekirjoitettuaan kirjallisen tietoisen suostumuksen.

Riskit Sacubitril/Vasartaania on tutkittu laajoissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, elintarvike- ja lääkeviranomaiset ovat hyväksyneet ja rekisteröineet maailmanlaajuisesti. Tansaniassa Sacubitril/Valsartan on määrätty ja rekisteröity nimellä Uperio®. Emme odota enemmän sivuvaikutuksia kuin mitä on kuvattu jo aiemmissa kokeissa. Koska sydän- ja keuhkoklinikalla nähdään noin 5 000 potilasta vuodessa ja meidän on otettava mukaan 3 osallistujaa viikossa, emme usko, että meillä on ongelma rekrytoida kaikki 238 osallistujaa tutkimusjakson aikana. Toinen pandemia voi kuitenkin hidastaa tai keskeyttää rekrytoinnin.

Tutkimuksen tärkeys Huolimatta siitä, että ARNI:n on aiemmissa tutkimuksissa osoitettu olevan hyödyllinen potilaille, joilla on HFrEF, näihin tutkimuksiin ei otettu afrikkalaisia ​​lukuun ottamatta muutamia Etelä-Afrikassa asuvia ihmisiä. Ennen ARNI:n käyttöönottoa Saharan eteläpuolisessa Afrikassa tarvitaan tietoja ARNI:n tehokkuudesta ja turvallisuudesta afrikkalaisessa väestössä. Tämä interventiopre-post-tutkimus toimittaa nämä tiedot ja rohkaisee sidosryhmiä ja lääkäreitä ottamaan käyttöön ja määräämään tämän lääkkeen tulevaisuudessa.

Opintojakso, aikajana ja virstanpylväät

Opintojakso 30 kuukautta, sisältäen 10 kuukautta seurantaa:

1.3.2025 - 30.6.2027. Kuva 2 näyttää aikajanan:

Kuva 2: Aikajana

Välitavoitteet Valmistelujakso: heinäkuuta 2024 helmikuuhun 2025 Ensimmäinen rekisteröity potilas: 1. maaliskuuta 2025 Viimeinen potilas: 31. elokuuta 2026 Viimeinen seurantakäynti: 30. kesäkuuta 2027

Julkaisu- ja levityspolitiikka Tämän tutkimuksen tulokset on tarkoitus julkaista lehtikohtaisten määräysten mukaisesti vertaisarvioidussa lehdessä. Mahdolliset eturistiriidat luetellaan. Julkaisujen kirjoittaja perustuu hyväksyttyihin standardeihin, jotka sisältyvät ohjeeseen "Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to International Committee of Medical Journal Editors" (http://www.icmje.org/urm_main.html). Jokainen tekijäksi nimetty henkilö on osallistunut olennaisesti henkiseen sisältöön (tutkimuksen suunnittelu ja suunnittelu; tiedon hankinta, analysointi ja tulkinta) sekä käsikirjoitukseen tai versioon, mukaan lukien julkaistavan version lopullinen hyväksyminen. Tulosten levittämiseksi tietoja esitellään kansallisissa tieteellisissä konferensseissa, kuten MUHASissa, ja kansallisessa ei-tartuntatautikonferenssissa. Tietojen analysoinnin jälkeen piirin, alueelliset ja kansalliset terveysviranomaiset saavat kirjeen kaikista tuloksista. Pyydettäessä esittelemme tulokset henkilökohtaisesti terveysviranomaisille.

Budjetin perustelu Ehdotettu kokonaisbudjetti 247'064 CHF 137'236 CHF käytetään palkkoihin, 54240 CHF kulutustavaroihin ja 22450 CHF sekalaisiin kuluihin. Ifakara Health Instituten ja Sveitsin TPH:n apurahatoimistot ovat hyväksyneet budjetin. Rahoituksen tarjoaa Novartis East Africa.

Suunnattujen sydämen vajaatoiminnan peruslääkkeiden kustannukset maksaa osallistujat tai heidän sairausvakuutuksensa. Novartis tarjoaa Sacubitril/valsartaania kahdesti päivässä tutkimusjakson aikana (yhteensä 6 664 tablettia Uperio 50 mg, 9 996 tablettia Uperio 100 mg ja 128 520 tablettia Uperio 200 mg). Taulukossa 1 on esitetty yksityiskohtainen budjetti

Taulukko 1: Yksityiskohtainen budjetti

Budjetin jako

IHI St Francis Regional Referral Hospital Sveitsin TPH

Viitteet

1. Organisaatio WH. Ei-tartuntataudit; https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases. 2023.
2. Dokainish H, Teo K, Zhu J, Roy A, AlHabib KF, ElSayed A, et ai. Maailmanlaajuiset kuolleisuuden vaihtelut sydämen vajaatoimintapotilailla: tulokset kansainvälisestä sydämen vajaatoiminnasta (INTER-CHF) tulevasta kohorttitutkimuksesta. Lancet Glob Health. 2017;5(7):e665-e72.
3. Agbor VN, Essouma M, Ntusi NAB, Nyaga UF, Bigna JJ, Noubiap JJ. Sydämen vajaatoiminta Saharan eteläpuolisessa Afrikassa: samanaikainen systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Int J Cardiol. 2018; 257:207-15.
4. Raphael DM, Roos L, Myovela V, McHomvu E, Namamba J, Kilindimo S, et ai. Sydänsairaudet ja kaikukardiografia Tansanian maaseudulla: aliarvioitujen sydänpatologioiden esiintyminen, ominaisuudet ja etiologiat. PLoS One. 2018;13(12):e0208931.
5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et ai. 2021 ESC:n ohjeet akuutin ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan diagnosointiin ja hoitoon. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.
6. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G et ai. Akuutin sydämen vajaatoiminnan (STRONG-HF) ohjeiden mukaisten lääkehoitojen titrauksen turvallisuus, siedettävyys ja tehokkuus: monikansallinen, avoin, satunnaistettu tutkimus. Lansetti. 2022;400(10367):1938-52.
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et ai. Vuoden 2023 kohdennettu päivitys vuoden 2021 ESC-ohjeisiin akuutin ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan diagnosoimiseksi ja hoitamiseksi. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et ai. Angiotensiini-neprilysiinin esto verrattuna enalapriiliin sydämen vajaatoiminnassa. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
9. Green CP, Porter CB, Bresnahan DR, Spertus JA. Kansas Cityn kardiomyopatiakyselyn kehittäminen ja arviointi: uusi terveydentilamittari sydämen vajaatoiminnalle. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1245-55.
10. Thomas M, Khariton Y, Fonarow GC, Arnold SV, Hill L, Nassif ME, et ai. Yhteys sacubitril/valsartaanin aloituksen ja todellisen terveydentilan kehityskulkujen välillä yli 18 kuukauden ajalta sydämen vajaatoiminnassa, jossa ejektiofraktio on vähentynyt. ESC-sydämen vajaatoiminta. 2021;8(4):2670-8.
11. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K, et ai. Angiotensiini-neprilysiinin esto akuutissa dekompensoituneessa sydämen vajaatoiminnassa. N Engl J Med. 2019;380(6):539-48.
12. Ibrahim NE, Pina IL, Camacho A, Bapat D, Felker GM, Maisel AS, et ai. Rotuiset ja etniset erot biomarkkereissa, terveydentilassa ja sydämen uudelleenmuodostumisessa potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja heikentynyt ejektiofraktio, joita hoidettiin Sacubitril/Valsartaanilla. Circle Heart Fail. 2020.
13. Wang TD, Tan RS, Lee HY, Ihm SH, Rhee MY, Tomlinson B, et ai. Sakubitriilin/valsartaanin (LCZ696) vaikutukset natriureesiin, diureesiin, verenpaineisiin ja NT-proBNP:hen suolaherkässä hypertensiossa. Hypertensio. 2017;69(1):32-41.
14. Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, Seely EW, Packer M, Zile MR, et ai. Sakubitriilin / valsartaanin vaikutus enalapriiliin verrattuna verensokerin hallintaan potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja diabetes: post-hoc-analyysi PARADIGM-HF-tutkimuksesta. Lancet Diabetes Endokrinoli. 2017;5(5):333-40.
15. Haynes R, tuomari PK, Staplin N, Herrington WG, Storey BC, Bethel A, et ai. Sacubitril/Valsartaanin vaikutukset irbesartaaniin verrattuna potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus. Levikki. 2018;138(15):1505-14.
16. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A, et ai. 2023 ESH:n ohjeet valtimotaudin hoitoon Euroopan hypertension seuran työryhmä valtimotaudin hallintaa varten: Kansainvälinen verenpaineyhdistys (ISH) ja European Renal Association (ERA) hyväksyvät. J Hypertensistä. 2023;41(12):1874-2071.
17. Senni M, McMurray JJ, Wachter R, McIntyre HF, Reyes A, Majercak I, et ai. Sakubitriili/valsartaani (LCZ696) -hoidon aloittaminen sydämen vajaatoiminnassa: TITRAATIN tulokset, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kahden lisätitrausohjelman vertailu. Eur J Sydämen vajaatoiminta. 2016;18(9):1193-202.