Zdravotní stav po převedení inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo blokátorů receptoru angiotensinu na sakubitril-valsartan u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí z venkovské Tanzanie: intervenční studie (ARNI-TZ)

Souvislosti Nepřenosné nemoci (NCD) způsobují celosvětově více než 40 milionů úmrtí ročně a více než tři čtvrtiny z nich se vyskytují v zemích s nízkými a středními příjmy. Většina úmrtí je způsobena kardiovaskulárními chorobami, jako je srdeční selhání a mrtvice (1). Úmrtnost na srdeční selhání byla hlášena jako nejvyšší v Africe, s roční úmrtností 34 % ve srovnání s 16,5 % v ostatních zemích s nízkými a středními příjmy (2). Arteriální hypertenze je nejčastějším základním rizikovým faktorem srdečního selhání v subsaharské Africe, rovněž ve venkovských oblastech (3, 4). Pacienti jsou většinou v pokročilých stadiích srdečního selhání a nejsou pravidelně léčeni (4). Mezinárodní směrnice doporučují diuretika, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo inhibitory angiotensin-neprilysinu (ARNI), blokátory receptoru angiotensinu 2 (ARB), pokud nejsou ACE inhibitory tolerovány, betablokátory, antagonisty mineralokortikoidních receptorů a kotransportér glukózy sodíku 2 (SGLT-2) inhibitory pro léčbu chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (5). Intenzivní léčebná strategie s rychlou titrací doporučené terapie chronického srdečního selhání po akutním srdečním selhání snižuje symptomy, zlepšuje kvalitu života, snižuje riziko úmrtí ze všech příčin a je dobře snášena. (6, 7). Studie PARADIGM ukázala, že pokud byl enalapril v dávce 10 mg dvakrát denně po dobu alespoň 2 týdnů převeden na sakubitril-valsartan u symptomatických pacientů s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≤ 40 %, kteří byli alespoň po dobu stabilní léčby srdečního selhání Po 4 týdnech se kombinovaný cílový ukazatel úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání významně snížil z 26,5 % na 21,8 % ve srovnání s pokračujícím podáváním inhibitoru ACE (8). V CHAMP-HF, multicentrické observační studii amerických ambulantních pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF), mělo 35,8 % pacientů zahájených na ARNI velký (10 až <20 bodů) nebo velmi velký (20 bodů a více 100) zlepšení jejich zdravotního stavu vyjádřené souhrnným skóre Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) nad mediánem (IQR) 10,7 (6,7 -11,7) měsíců sledování oproti 27,5 % pacientů nezahájených na ARNI (9, 10). Mezi pacienty s HFrEF, kteří byli hospitalizováni pro akutní dekompenzované srdeční selhání, vedlo zahájení léčby sakubitrilem/valsartanem k většímu snížení koncentrace N-terminálního pro brain natriuretického peptidu (NT-proBNP) v krvi než léčba enalaprilem (11). Jedna studie nedokázala odhalit žádné rasové a etnické rozdíly ve snížení NT-proBNP, zlepšení zdravotního stavu a reverzní remodelaci u pacientů se systolickým srdečním selháním léčených sakubitrilem/valsartanem (12). U pacientů s hypertenzí citlivou na sůl byl sakubitril/valsartan lepší než valsartan při ambulantní a ambulantní kontrole krevního tlaku a byl spojen se zvýšenou natriurézou a diurézou (13). Sakubitril/valsartan měl navíc pozitivní vliv na glykemickou kontrolu pacientů se srdečním selháním s diabetes mellitus (14). Měl podobný účinek na funkci ledvin a albuminurii u pacientů s chronickým selháním ledvin ve srovnání s irbesartanem (15).

Ve studii PARADIGM byli účastníci rekrutováni také v Jižní Africe (8). Žádná z dalších studií však nebyla provedena v Africe a účinnost a bezpečnost sakubitrilu/valsartanu nebyla nikdy studována u afrických pacientů mimo Jižní Afriku. Sacubitril/valsartan je registrován v Tanzanii pod názvem produktu Uperio®.

Hypotéza: Předpokládáme, že přechod z dobře dávkovaného ACE inhibitoru nebo ARB na sakubitril/valsartan vede ke zlepšení zdravotního stavu, ke zvýšení vzdálenosti 6 minut chůze a ke snížení mozkového natriuretického peptidu ( BNP) koncentrace v krvi u symptomatických pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) ze subsaharské Afriky, kteří podstupují stabilní léčbu chronického srdečního selhání.

Metody Návrh studie Jedná se o intervenční studii jednoho centra pre-post po jednom centru s následným sledováním 10 měsíců.

Prostředí Studie bude provedena v Regionální referenční nemocnici St Francis, Ifakara. Tato nemocnice je referenčním centrem pro populaci asi 1 milionu lidí žijících v údolí Kilombero na venkově Tanzanie. Od roku 2021 slouží Srdeční a plicní klinika ročně 5000 pacientům s onemocněním srdce nebo plic. Komplexní echokardiografie, elektrokardiografie, ultrazvuk plic a laboratorní testy jsou prováděny rutinně vyškoleným týmem. Byla vytvořena kohorta pacientů zahrnující více než 780 pacientů. Sacubitril/valsartan není zatím předepisován pacientům navštěvujícím kliniku. Laboratoř nemocnice nabízí chemii včetně měření sérového-BNP rutinně. V této nemocnici je kyslíková továrna, pohotovostní oddělení s 90 000 pacienty ročně a jednotka s vysokou závislostí pečující o 500 pacientů ročně.

Cíle studia

Primární cíl Určit podíl účastníků, kteří dosáhnou velkého (≥10 bodů) nebo velmi velkého (≥20 bodů) zlepšení souhrnného skóre Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (minimálně 0, maximálně 100) (9), na 5 týdny, 2, 4, 6 a 10 měsíců po převedení z ACE inhibitoru na sakubitril-valsartan u symptomatických účastníků se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) při stabilní terapii srdečního selhání.

Sekundární cíle

• 1. K určení změn v souhrnném skóre KCCQ, změn ve třídě I až IV podle New York Heart Association (NYHA) a změn vzdálenosti uběhnuté v 6minutovém testu chůze od výchozí hodnoty do 5 týdnů, 2, 4 , 6 a 10 měsíců
• 2. Stanovit změnu koncentrace BNP v séru od výchozí hodnoty do 10 měsíců
• 3. K určení změny ejekční frakce levé komory (LVEF) od výchozí hodnoty na 6 a 10 měsíců
• 4. Určení podílu účastníků dosahujících dobře kontrolovaného krevního tlaku (tj. <140/90 mmHg) po 2 týdnech, 5 týdnech a 2, 4, 6 a 10 měsících
• 5, Zjistit četnost úmrtí, ztrátu na sledování a hospitalizaci během 10 měsíců sledování.
• 6. K určení frekvence hyperkalémie, poklesu funkce ledvin, arteriální hypotenze a angioedému

Výsledky

Primární výsledek:

Podíl účastníků s velkým nebo velmi velkým zlepšeným souhrnným skóre KCCQ

Sekundární výstupy;

1. Souhrnné skóre KCCQ, klasifikace NYHA, ušlá vzdálenost v testu vzdálenosti 6 minut chůze
2. Koncentrace BNP v séru
3. LVEF
4. Podíl účastníků s kontrolovaným krevním tlakem

5. Počet hospitalizací, úmrtí a ztrát do sledování.

   Bezpečnostní výsledky:

6. Počet účastníků s hyperkalémií, selháním ledvin (definované jako pokles odhadované glomerulární filtrace (eGFR) alespoň o 50 % nebo pokles alespoň o 30 ml za minutu na 1,73 m2 od doby zařazení na méně než 60 ml za minutu ( 8)) hypotenze (systolický krevní tlak <90 mmHg) a angioedém.

Účastníci studie: Kritéria pro zařazení a vyloučení Oprávnění budou dospělí pacienti navštěvující srdeční a plicní kliniku v Ifakaře. Všichni účastníci podepíší informovaný souhlas.

Kritéria zařazení Dospělí symptomatičtí (≥18 let) se srdečním selháním třídy NYHA II-IV a LVEF ≤40 %, léčení inhibitorem ACE nebo ARB, betablokátorem a spironolaktonem v doporučených dávkách po dobu alespoň 3 měsíců a dodržování této terapie minimálně 80 %.

Kritéria vyloučení Těhotenství, systolický krevní tlak nižší než 95 mmHg, eGFR pod 30 ml za minutu na 1,73 m2 plochy tělesného povrchu, hladina draslíku v séru vyšší než 5,4 mmol na litr nebo anamnéza angioedému nebo nepřijatelné vedlejší účinky před příjem ACE inhibitorů nebo ARB (8);Neschopnost podepsat informovaný souhlas.

Velikost vzorku Výpočet velikosti vzorku je založen na zjištěních Thomase et al. (10), kteří uvedli, že 35,8 % pacientů užívajících ARNI zaznamenalo velké (≥10 bodů) nebo velmi velké (≥20 bodů) zlepšení souhrnného skóre KCCQ ve srovnání s 27,5 % pacientů, kteří léčbu ARNI nezahájili. Na základě těchto velikostí efektů jsme vypočítali, že k detekci statisticky významného rozdílu s 80% silou a oboustranným testem na 5% hladině významnosti by byl zapotřebí vzorek o velikosti 238 pacientů, což odpovídá očekávané 25% míře úmrtnosti. nebo ztráta sledování.

Zdůvodnění výběru studované populace Pro tuto studii jsme zvolili podobná kritéria pro zařazení a vyloučení, která byla použita ve velké studii PARADIGM ukazující přínos sakubitrilu/valsartanu.

Postupy studie Pacienti budou vyšetřeni na Srdeční a plicní klinice Krajské referenční nemocnice sv. Františka a účastníci, kteří jsou již zařazeni do kohorty pacientů Srdeční a plicní kliniky, budou kontaktováni a pozváni k účasti. Před zařazením do studie bude u potenciálně vhodných pacientů optimalizována medikace srdečního selhání (tj. diuretika přizpůsobená stavu objemu, ACE inhibitory nebo ARB, betablokátory a spironolakton zvýšené na vysoké terapeutické dávky (lisinopril na alespoň 10 mg jednou denně nebo enalapril na alespoň 10 mg dvakrát denně, losartan alespoň 50 mg jednou denně, karvedilol alespoň 12,5 mg dvakrát denně den nebo bisoprolol alespoň 5 mg jednou denně a spironolakton alespoň 25 mg jednou denně). Dodržování bude hodnoceno podle počtu pilulek a vlastního hlášení.

U nově diagnostikovaných neléčených pacientů se srdečním selháním bude zahájena léčba srdečního selhání, rychle titrována [6] a po 3 měsících budou pozváni k přehodnocení k zařazení. Při zápisu pacienti podepíší informovaný souhlas a budou poučeni, aby nadále dodržovali předepsanou léčbu. Budou provedena následující základní vyšetření: odběr anamnézy včetně dodržování medikace, fyzikální vyšetření včetně standardizovaného měření krevního tlaku (16) a saturace kyslíkem, souhrnné skóre (KCCQ) (9), komplexní echokardiografie, elektrokardiografie a 6minutový test chůze. se provádí podle standardních provozních postupů. Budou odebrány vzorky krve na hemoglobin, glukózu, BNP, kreatinin, jaterní enzymy, HIV a elektrolyty (draslík, sodík, vápník). Před zahájením ARNI bude provedeno 36hodinové vymytí ACE inhibitorů z důvodu rizika angioedému, pokud je ARNI zahájena bez vymývací periody. Inhibitor ACE nebo ARB bude převeden na sakubitril/valsartan 50 mg dvakrát denně (24,3 mg sakubitrilu, 25,7 mg valsartanu) po dobu dvou týdnů, zvýšen na 100 mg dvakrát denně po dobu tří týdnů a následně 200 mg dvakrát denně (17). Betablokátor a spironolakton budou pokračovat a dávkování diuretik bude upraveno podle klinické indikace. Následné návštěvy budou provedeny po 2 týdnech, 5 týdnech, 2 měsících, 4 měsících, 6 měsících a 10 měsících po přechodu na sakubitril/valsartan, včetně odebrání anamnézy a fyzikálního vyšetření. Dodržování medikace bude hodnoceno podle počtu pilulek a vlastního hlášení. Souhrnné skóre KCCQ a 6minutový test chůze budou provedeny po 5 týdnech, 2-, 4-, 6- a 10 měsících, kreatinin a elektrolyty budou měřeny v séru po 5 týdnech a po 4 a 10 měsících, a BNP po 10 měsících sledování.

Echokardiografie bude provedena při kontrolních návštěvách po 6 a 10 měsících. Echokardiograf provádějící kontrolní echokardiografii bude zaslepen k výsledku základního echokardiogramu (obrázek 1) Náklady na rutinní doporučenou léčbu srdečního selhání (diuretika, ACE-inhibitory, ARB, betablokátory, spironolakton) budou hrazeny ze zdravotního pojištění nebo účastníkem. Sacubitril-valsartan bude poskytovat společnost Novartis. Náklady na dopravu při následných návštěvách budou hrazeny. Po ukončení studie bude sakubitril/valsartan pro pacienty dostupný za cenu srovnatelnou s lokálně dostupnými ACE inhibitory.

Obrázek 1: Časové body registrace, následných návštěv a provedených testů.

Statistická analýza K popisu primárních a sekundárních výsledků bude použita deskriptivní statistická analýza. Vypočteme podíl účastníků s velkým (≥10 bodů) nebo velmi velkým (≥20 bodů) zlepšením souhrnného skóre KCCQ od výchozího stavu do po 5 týdnech, 2, 4, 6 a 10 měsících sledování. Budou prezentovány grafy zobrazující upravené odhadované průměrné skóre KCCQ a meze spolehlivosti v průběhu času z omezené kubické splajnové regrese. Vypočteme střední změny souhrnného skóre KCCQ, třídu NYHA, vzdálenost v 6minutovém testu chůze, BNP a LVEF od výchozí hodnoty po 5 týdnech, 2, 4, 6 a 10 měsících sledování. Doba do smrti nebo ztráta na sledování bude odhadnuta pomocí Kaplan-Meierových metod. Všechny odhady budou uvedeny s použitím 95% intervalů spolehlivosti a p-hodnota ≤0,05 bude považována za statisticky významnou.

Správa dat Všechna data budou spravována pomocí stejného systému sběru dat (RedCap). Data budou uložena na serveru RedCap institutu Ifakara Health Institute, pomocí počítače s dvojitou ochranou heslem. Extrakce dat se provádí denně a ukládá se na zabezpečenou službu cloudového úložiště (IHI-drive a na switchdrive pro zálohování (https://drive.switch.ch) přístupné pouze členům studijního týmu prostřednictvím ověřování uživatelského jména a hesla. S daty tak lze během projektu bezpečně nakládat. Všechny struktury složek a konvence pojmenování vygenerují odpovědní řešitelé a všichni členové projektu dostanou pokyny, jak údaje vyplnit.

Zabezpečení dat Bezpečnostní standard bude převzat z ISO 27001-Information security management. Všechna data účastníků budou anonymizována a všechna data budou zabezpečena heslem. Zabezpečení dat tak bude vysoké. Všechna data související se studií budou uložena na serveru IHI podle protokolu instituce.

Etické schválení Protokol bude předložen Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz, Švýcarsko, institucionální kontrolní radě Zdravotního institutu Ifakara a Etické komisi Národního institutu pro lékařský výzkum v Tanzanii (NIMR). Pacienti budou zařazeni pouze se souhlasem a po podepsání písemného informovaného souhlasu.

Rizika Sacubitril/Vasartan byl studován ve velkých randomizovaných kontrolovaných studiích a byl schválen úřady pro potraviny a léčiva a registrován po celém světě. V Tanzanii je Sacubitril/Valsartan předepisován a registrován pod názvem Uperio®. Neočekáváme více nežádoucích účinků, než bylo popsáno již v předchozích studiích. Vzhledem k tomu, že na srdeční a plicní klinice se ročně prohlédne cca 5000 pacientů a potřebujeme zahrnout 3 účastníky týdně, nemyslíme si, že budeme mít problém nabrat všech 238 účastníků během sledovaného období. Další pandemie by však mohla nábor zpomalit nebo přerušit.

Význam studie Navzdory skutečnosti, že ARNI se v předchozích studiích prokázalo jako přínosné pro pacienty s HFrEF, nebyli do těchto studií zahrnuti žádní Afričané kromě několika lidí žijících v Jižní Africe. Před zavedením ARNI v subsaharské Africe jsou zapotřebí údaje o účinnosti a bezpečnosti ARNI u africké populace. Tato intervenční pre-post studie poskytne tyto informace a povzbudí zúčastněné strany a lékaře, aby v budoucnu zaváděli a předepisovali tento lék.

Studijní období, časová osa a milníky

Doba studia 30 měsíců, včetně 10 měsíců sledování:

1. března 2025 až 30. června 2027. Obrázek 2 ukazuje časovou osu:

Obrázek 2: Časová osa

Milníky Přípravné období: červenec 2024 až únor 2025 První zařazený pacient: 1. března 2025 Poslední zařazený pacient: 31. srpna 2026 Poslední kontrolní návštěva: 30. června 2027

Publikační a diseminační politika Záměrem je publikovat výsledky této studie v recenzovaném časopise v souladu s předpisy pro daný časopis. Budou uvedeny možné střety zájmů. Autorství publikací bude založeno na přijatých standardech obsažených ve směrnici "Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals International Committee of Medical Journal Editors" (http://www.icmje.org/urm_main.html). Každá osoba označená jako autor významně přispěla k intelektuálnímu obsahu (koncepce a design studie; získávání, analýza a interpretace dat) a k rukopisu nebo revizi včetně konečného schválení verze, která má být publikována. Za účelem šíření výsledků budou data prezentována na národních vědeckých konferencích, jako je MUHAS, a národní konferenci o nepřenosných nemocech. Po analýze dat obdrží okresní, krajské a státní zdravotní úřady dopis se všemi výsledky. Na požádání výsledky osobně předložíme zdravotnickým úřadům.

Odůvodnění rozpočtu Celkový navrhovaný rozpočet 247'064 CHF 137'236 CHF by bylo použito na platy, 54240 CHF na spotřební materiál a 22450 CHF na různé náklady. Rozpočet byl schválen grantovými kancelářemi Ifakara Health Institute a Swiss TPH. Financování poskytne Novartis East Africa.

Náklady na doporučené základní léky na srdeční selhání budou hrazeny účastníky nebo jejich zdravotním pojištěním. Sacubitril/valsartan dvakrát denně bude během období studie poskytovat Novartis (celkem 6'664 tablet Uperio 50 mg, 9'996 tablet Uperio 100 mg a 128'520 tablet Uperio 200 mg). Tabulka 1 ukazuje podrobný rozpočet

Tabulka 1: Podrobný rozpočet

Přidělení rozpočtu

Regionální referenční nemocnice IHI St Francis Swiss TPH

Reference

1. Organizace WH. Nepřenosné nemoci; https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases. 2023.
2. Dokainish H, Teo K, Zhu J, Roy A, AlHabib KF, ElSayed A, et al. Globální variace mortality u pacientů se srdečním selháním: výsledky prospektivní kohortové studie International Congestive Heart Failure (INTER-CHF). Lancet Glob Health. 2017;5(7):e665-e72.
3. Agbor VN, Essouma M, Ntusi NAB, Nyaga UF, Bigna JJ, Noubiap JJ. Srdeční selhání v subsaharské Africe: Současný systematický přehled a metaanalýza. Int J Cardiol. 2018;257:207-15.
4. Raphael DM, Roos L, Myovela V, McHomvu E, Namamba J, Kilindimo S a kol. Srdeční choroby a echokardiografie ve venkovské Tanzanii: Výskyt, charakteristiky a etiologie nedoceněných srdečních patologií. PLoS One. 2018;13(12):e0208931.
5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M a kol. 2021 ESC Guidelines pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.
6. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G a kol. Bezpečnost, snášenlivost a účinnost titrace směrem nahoru doporučených lékařských terapií pro akutní srdeční selhání (STRONG-HF): mezinárodní, otevřená, randomizovaná studie. Lanceta. 2022;400(10367):1938-52.
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M a kol. Cílená aktualizace směrnic ESC pro rok 2021 pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání pro rok 2023. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR a kol. Inhibice angiotensin-neprilysin versus enalapril u srdečního selhání. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
9. Green CP, Porter CB, Bresnahan DR, Spertus JA. Vývoj a hodnocení Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: nové měřítko zdravotního stavu pro srdeční selhání. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1245-55.
10. Thomas M, Khariton Y, Fonarow GC, Arnold SV, Hill L, Nassif ME a kol. Asociace mezi zahájením léčby sakubitrilem/valsartanem a trajektoriemi skutečného zdravotního stavu po dobu 18 měsíců u srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí. Selhání srdce ESC. 2021;8(4):2670-8.
11. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K a kol. Inhibice angiotenzinu-neprilysinu u akutního dekompenzovaného srdečního selhání. N Engl J Med. 2019;380(6):539-48.
12. Ibrahim NE, Pina IL, Camacho A, Bapat D, Felker GM, Maisel AS a kol. Rasové a etnické rozdíly v biomarkerech, zdravotním stavu a srdeční remodelaci u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí léčených sakubitrilem/valsartanem. Circ Heart Fail. 2020.
13. Wang TD, Tan RS, Lee HY, Ihm SH, Rhee MY, Tomlinson B a kol. Účinky sakubitrilu/valsartanu (LCZ696) na natriurézu, diurézu, krevní tlaky a NT-proBNP u hypertenze citlivé na sůl. Hypertenze. 2017;69(1):32-41.
14. Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, Seely EW, Packer M, Zile MR a kol. Účinek sakubitrilu/valsartanu versus enalaprilu na glykemickou kontrolu u pacientů se srdečním selháním a diabetem: post-hoc analýza ze studie PARADIGM-HF. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):333-40.
15. Haynes R, soudce PK, Staplin N, Herrington WG, Storey BC, Bethel A a kol. Účinky sakubitrilu/valsartanu versus irbesartanu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Oběh. 2018;138(15):1505-14.
16. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A, et al. 2023 Směrnice ESH pro management arteriální hypertenze Pracovní skupina pro management arteriální hypertenze Evropské společnosti pro hypertenzi: Podporováno Mezinárodní společností pro hypertenzi (ISH) a Evropskou renální asociací (ERA). J Hypertens. 2023;41(12):1874-2071.
17. Senni M, McMurray JJ, Wachter R, McIntyre HF, Reyes A, Majercak I a kol. Zahájení sakubitrilu/valsartanu (LCZ696) u srdečního selhání: výsledky TITRACE, dvojitě zaslepeného, ​​randomizovaného srovnání dvou režimů uptitrace. Eur J Srdeční selhání. 2016;18(9):1193-202.