坦桑尼亚农村射血分数降低的心力衰竭患者将血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂改用沙库巴曲缬沙坦后的健康状况：一项干预性研究 (ARNI-TZ)

背景 非传染性疾病 (NCD) 每年导致全球超过 4000 万人死亡，其中四分之三以上发生在低收入和中等收入国家。 大多数死亡是由心血管疾病引起的，例如心力衰竭和中风 (1)。 据报道，非洲心力衰竭死亡率最高，一年死亡率为 34%，而其他低收入和中等收入国家为 16.5% (2)。 在撒哈拉以南非洲地区以及农村地区，动脉高血压是心力衰竭最常见的潜在危险因素 (3, 4)。 患者大多处于心力衰竭晚期，并且没有接受正规治疗（4）。 国际指南推荐利尿剂、血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂或血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂 (ARNI)、血管紧张素 2 受体阻滞剂 (ARB)（如果 ACE 抑制剂不耐受）、β 受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT-2) 抑制剂用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭 (5)。 急性心力衰竭后，快速增加指南指导的慢性心力衰竭治疗的强化治疗策略可减轻症状，提高生活质量，降低全因死亡风险，并且耐受性良好。 (6, 7)。 PARADIGM 试验表明，对于左心室射血分数 (LVEF) ≤ 40%、且已接受稳定心力衰竭治疗至少 1 年的有症状患者，如果将依那普利 10 毫克每天两次持续至少 2 周改用沙库巴曲缬沙坦4 周后，与继续使用 ACE 抑制剂相比，死亡和因心力衰竭住院的综合终点从 26.5% 显着降低至 21.8% (8)。 CHAMP-HF 是一项针对美国门诊射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF) 患者的多中心观察性研究，在 ARNI 治疗中，35.8% 的患者有较大（10 至 <20 分）或非常大（20 分及以上）的射血分数降低的心力衰竭患者。 100) 堪萨斯城心肌病问卷 (KCCQ) 总分表示其健康状况有所改善，中位数 (IQR) 为 10.7 (6.7 -11.7) 个月的随访，而未开始 ARNI 治疗的患者为 27.5% (9, 10)。 在因急性失代偿性心力衰竭住院的 HFrEF 患者中，与依那普利治疗相比，开始沙库巴曲/缬沙坦治疗导致 N 末端脑钠肽前体 (NT-proBNP) 血药浓度降低幅度更大 (11)。 一项研究未能发现接受沙库巴曲/缬沙坦治疗的收缩性心力衰竭患者在 NT-proBNP 减少、健康状况改善和逆转重构方面存在任何种族和民族差异 (12)。 在盐敏感性高血压患者中，沙库巴曲/缬沙坦在诊室血压和动态血压控制方面优于缬沙坦，并且与尿钠排泄和利尿增加相关 (13)。 此外，沙库巴曲/缬沙坦对糖尿病心力衰竭患者的血糖控制具有积极作用（14）​​。 与厄贝沙坦相比，它对慢性肾功能衰竭患者的肾功能和白蛋白尿具有相似的影响（15）。

在 PARADIGM 试验中，参与者也在南非招募（8）。 然而，其他研究均未在非洲进行，并且从未在南非以外的非洲患者中研究过沙库巴曲/缬沙坦的疗效和安全性。 Sacubitril/valsartan 在坦桑尼亚注册，产品名称为 Uperio®。

假设：我们假设从大剂量的 ACE 抑制剂或 ARB 转换为沙库巴曲/缬沙坦会改善健康状况，增加 6 分钟步行距离，并减少脑钠尿肽（ BNP）血液浓度，来自撒哈拉以南非洲地区有症状且射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，他们正在接受稳定的慢性心力衰竭治疗。

方法 研究设计 这是一项干预性单中心前后单中心研究，随访期为 10 个月。

设置 该研究将在伊法卡拉圣弗朗西斯地区转诊医院进行。 这家医院是居住在坦桑尼亚农村地区 Kilombero 山谷的约 100 万人的转诊中心。 自 2021 年以来，心肺诊所每年为 5000 名患有心脏或肺部疾病的患者提供服务。 训练有素的团队定期进行综合超声心动图、心电图、肺部超声检查和实验室检查。 已经建立了一个包含 780 多名患者的患者队列。 尚未为到诊所就诊的患者开具沙库巴曲/缬沙坦处方。 医院实验室提供化学检查，包括常规血清 BNP 测定。 该医院设有制氧厂、每年接待 90,000 名患者的急​​诊科和每年接待 500 名患者的高度依赖科室。

学习目标

主要目标 确定堪萨斯城心肌病问卷 (KCCQ) 总分（最低 0，最高 100）(9) 获得较大（≥ 10 分）或非常大（≥ 20 分）改善的参与者比例，评分为 5有症状的射血分数降低的心力衰竭参与者从 ACE 抑制剂转用沙库巴曲缬沙坦后周、2、4、6 和 10 个月(HFrEF) 在稳定的心力衰竭治疗下。

次要目标

• 1. 确定 KCCQ 总分的变化、纽约心脏协会 (NYHA) I 级至 IV 级的变化以及 6 分钟步行测试中行走距离从基线到 5 周、2、4 的变化、6 个月和 10 个月
• 2. 测定血清 BNP 浓度从基线到 10 个月的变化
• 3. 确定左心室射血分数 (LVEF) 从基线到 6 个月和 10 个月的变化
• 4. 确定 2 周、5 周以及 2、4、6 和 10 个月后血压得到良好控制（即 <140/90 mmHg）的参与者比例
• 5、确定10个月随访期内死亡、失访和住院的频率。
• 6. 确定高钾血症、肾功能下降、动脉低血压和血管性水肿的发生频率

结果

主要结果：

KCCQ 总分大幅或大幅提高的参与者比例

次要结果；

1. KCCQ 总分、NYHA 分类、6 分钟步行距离测试中的步行距离
2. 血清 BNP 浓度
3. 左心室射血分数
4. 血压得到控制的参与者比例

5. 住院、死亡和失访的人数。

   安全结果：

6. 患有高钾血症、肾功能衰竭（定义为估计肾小球滤过率 (eGFR) 降低至少 50% 或从入组时每分钟每 1.73 平方米至少降低 30 毫升至每分钟低于 60 毫升）的参与者人数（ 8)) 低血压（收缩压<90 mmHg）和血管性水肿。

研究参与者： 纳入和排除标准 符合条件的是到伊法卡拉心肺诊所就诊的成年患者。 所有参与者都将签署知情同意书。

纳入标准 心力衰竭 NYHA II-IV 级且 LVEF ≤ 40% 有症状的成人（≥18 岁），按推荐剂量使用 ACE 抑制剂或 ARB、β 受体阻滞剂和螺内酯治疗至少 3 个月，并且至少80%的人坚持这种疗法。

排除标准 怀孕、收缩压低于 95 mmHg、eGFR 每 1.73 m2 体表面积低于 30 ml/分钟、血清钾水平超过 5.4 mmol/L 或之前有血管性水肿病史或不可接受的副作用接受ACE抑制剂或ARB (8)；无法签署知情同意书。

样本量 样本量计算基于 Thomas 等人的研究结果。 (10) 报告称，接受 ARNI 治疗的患者中有 35.8% 的 KCCQ 总分出现大幅（≥10 分）或非常大（≥20 分）改善，而未开始接受 ARNI 治疗的患者这一比例为 27.5%。 根据这些效应大小，我们计算出需要 238 名患者的样本量才能检测到具有 80% 功效的统计显着性差异以及 5% 显着性水平的双边检验，预计死亡率为 25%或丧失后续行动。

选择研究人群的理由 在本研究中，我们选择了与大型 PARADIGM 试验中使用的类似的纳入和排除标准，显示了沙库巴曲/缬沙坦的益处。

研究程序将在圣弗朗西斯地区转诊医院的心肺诊所对患者进行筛查，并将联系已纳入心肺诊所患者队列的参与者并邀请其参与。 在入组之前，潜在合格患者的心力衰竭药物将被优化（即适应容量状态的利尿剂、ACE抑制剂或ARB、β受体阻滞剂和螺内酯增加至高治疗剂量（赖诺普利至至少10mg每天一次或依那普利至少10mg两次）每天，氯沙坦至少 50 毫克，每天一次，卡维地洛至少 12.5 毫克，每天两次，或比索洛尔至少 5 毫克每天一次，螺内酯至少 25 毫克每天一次）。 依从性将通过药丸计数和自我报告来评估。

新诊断的未经治疗的心力衰竭患者将开始心力衰竭治疗，快速滴定（6），并邀请在 3 个月后重新评估入组。 入组时，患者将签署知情同意书，并被指示继续遵守规定的治疗。 将进行以下基线检查：病史采集（包括服药依从性）、体格检查（包括标准化血压测量 (16) 和血氧饱和度、(KCCQ) 总结评分 (9)、综合超声心动图、心电图和 6 分钟步行测试按照标准操作程序进行。 将采集血红蛋白、随机葡萄糖、BNP、肌酐、肝酶、HIV 和电解质（钾、钠、钙）的血液样本。 在开始 ARNI 之前，将进行 36 小时的 ACE 抑制剂清除，因为如果在没有清除期的情况下开始 ARNI，则存在血管性水肿的风险。 ACE抑制剂或ARB将改为沙库巴曲/缬沙坦50毫克，每日两次（24.3毫克沙库巴曲，25.7毫克缬沙坦），持续两周，增加至100毫克，每日两次，持续三周，然后是200毫克，每日两次（17）。 将继续使用β受体阻滞剂和螺内酯，并根据临床指示调整利尿剂剂量。 改用沙库巴曲/缬沙坦后2周、5周、2个月、4个月、6个月和10个月后进行随访，包括病史采集和体格检查。 服药依从性将通过药丸计数和自我报告来评估。 KCCQ总结评分和6分钟步行测试将在5周、2、4、6和10个月后进行，肌酐和电解质将在5周后、4和10个月后测量血清中，以及 10 个月随访后的 BNP。

将在 6 个月和 10 个月的随访时进行超声心动图检查。 进行后续超声心动图检查的超声心动图技师将不知道基线超声心动图的结果（图 1） 常规指南指导的心力衰竭药物（利尿剂、ACE 抑制剂、ARB、β 受体阻滞剂、螺内酯）的费用将由健康保险承担或由参与者。 沙库巴曲缬沙坦将由诺华提供。 后续访问的交通费用将得到报销。 研究结束后，患者将以与当地可用的 ACE 抑制剂相当的价格获得沙库巴曲/缬沙坦。

图 1：登记、随访和完成测试的时间点。

统计分析 描述性统计分析将用于描述主要和次要结果。 我们将计算 KCCQ 总分从基线到随访 5 周、2、4、6 和 10 个月后有较大（≥10 分）或非常大（≥20 分）改善的参与者比例。 将显示根据限制三次样条回归调整后的估计平均 KCCQ 分数和随时间变化的置信限的图。 我们将计算 KCCQ 总分、NYHA 等级、6 分钟步行测试距离、BNP 和 LVEF 从基线到 5 周、2、4、6 和 10 个月随访后的中位变化。 将使用 Kaplan-Meier 方法估计死亡时间或失访时间。 所有估计值将使用 95% 置信区间报告，p 值 ≤0.05 将被视为具有统计显着性。

数据管理 所有数据将使用相同的数据收集系统（RedCap）进行管理。 数据将使用 Ifakara 健康研究所的 RedCap 服务器进行存储，使用具有双重密码保护的计算机。 数据提取每天进行并存储在安全的云存储服务（IHI-drive）和 switchdrive 上进行备份（https://drive.switch.ch） 仅研究团队成员可以通过用户名密码身份验证访问。 因此，可以在项目期间安全地处理数据。 所有文件夹结构和命名约定将由负责的调查员生成，所有项目成员将由负责的调查员指导如何填写数据。

数据安全 安全标准将采用ISO 27001-信息安全管理。 所有参与者的数据都将被匿名化，并且所有数据都将受到密码保护。 这样，数据的安全性就会很高。 所有研究相关数据将按照机构协议存储在 IHI 服务器中。

伦理审查 该方案将提交给瑞士 Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz、Ifakara 健康研究所的机构审查委员会和坦桑尼亚国家医学研究所 (NIMR) 的伦理委员会。 只有在患者同意并签署书面知情同意书后，患者才会被纳入其中。

风险 沙库巴曲/瓦沙坦已经过大型随机对照试验的研究，并获得食品和药物管理局的批准并在全球范围内注册。 在坦桑尼亚，处方药物为 Sacubitril/Valsartan，并以 Uperio® 名称注册。 我们预计副作用不会比之前试验中描述的更多。 由于每年大约有 5000 名患者在心肺诊所就诊，而我们每周需要纳入 3 名参与者，因此我们认为在研究期间招募所有 238 名参与者不会有问题。 然而，另一场大流行可能会减缓或中断招募。

研究的重要性 尽管在之前的研究中 ARNI 已被证明对 HFrEF 患者有益，但除了少数居住在南非的人外，没有非洲人被纳入这些研究中。 在撒哈拉以南非洲实施 ARNI 之前，需要有关 ARNI 在非洲人口中的有效性和安全性的数据。 这项介入性前后研究将提供这些信息，鼓励利益相关者和医生将来实施和开出这种药物。

研究期限、时间表和里程碑

研究期30个月，包括10个月的随访：

2025年3月1日至2027年6月30日。 图 2 显示了时间线：

图 2：时间轴

里程碑 准备期：2024年7月至2025年2月 第一个患者入组：2025年3月1日 最后一个患者入组：2026年8月31日 最后一次随访：2027年6月30日

出版和传播政策旨在根据期刊特定规定在同行评审期刊上发表本研究结果。 将列出潜在的利益冲突。 出版物的作者身份将基于“国际医学期刊编辑委员会提交生物医学期刊手稿的统一要求”指南 (http://www.icmje.org/urm_main.html) 中包含的公认标准。 每个被指定为作者的人都将对知识内容（研究的构思和设计；数据的获取、分析和解释）以及手稿或修订（包括待出版版本的最终批准）做出重大贡献。 为了传播结果，数据将在 MUHAS 等国家科学会议和国家非传染性疾病会议上公布。 数据分析后，地区、地区和国家卫生当局将收到一封包含所有结果的信函。 如果需要，我们将亲自向卫生当局提供结果。

预算理由 拟议预算总额为 247,064 瑞士法郎，其中 137,236 瑞士法郎将用于工资，54240 瑞士法郎用于消耗品，22450 瑞士法郎用于杂项费用。 该预算已获得伊法卡拉健康研究所和瑞士 TPH 拨款办公室的批准。 资金将由诺华东非提供。

指南指导的基本心力衰竭药物的费用将由参与者或其健康保险承担。 在研究期间，诺华将每天提供两次沙库巴曲/缬沙坦（总共6'664片Uperio 50mg、9'996片Uperio 100mg和128'520片Uperio 200mg）。 表1 详细预算

表1：详细预算

预算分配

IHI 圣弗朗西斯地区转诊医院 瑞士 TPH

参考

1. 组织WH。 非传染性疾病； https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases。 2023 年。
2. Dokainish H、Teo K、Zhu J、Roy A、AlHabib KF、ElSayed A 等。 心力衰竭患者的全球死亡率变化：国际充血性心力衰竭 (INTER-CHF) 前瞻性队列研究的结果。 柳叶刀全球健康。 2017；5(7)：e665-e72。
3. Agbor VN、Essouma M、Ntusi NAB、Nyaga UF、Bigna JJ、Noubiap JJ。 撒哈拉以南非洲的心力衰竭：同期系统评价和荟萃分析。 国际心脏杂志。 2018；257：207-15。
4. Raphael DM、Roos L、Myovela V、McHomvu E、Namamba J、Kilindimo S 等。 坦桑尼亚农村地区的心脏病和超声心动图：未被充分认识的心脏病的发生、特征和病因。 公共科学图书馆一号。 2018；13(12):e0208931。
5. 麦克唐纳 TA、梅特拉 M、阿达莫 M、加德纳 RS、鲍姆巴赫 A、博姆 M 等。 2021 ESC 急慢性心力衰竭诊断和治疗指南。 《欧洲心脏杂志》2021；42(36):3599-726。
6. Mebazaa A、Davison B、Chioncel O、Cohen-Solal A、Diaz R、Filippatos G 等。 急性心力衰竭指南指导药物治疗（STRONG-HF）的安全性、耐受性和有效性：一项多国、开放标签、随机试验。 柳叶刀。 2022；400(10367):1938-52。
7. 麦克唐纳 TA、梅特拉 M、阿达莫 M、加德纳 RS、鲍姆巴赫 A、博姆 M 等。 2021 年 ESC 急慢性心力衰竭诊断和治疗指南的 2023 年重点更新。 《欧洲心脏杂志》2023；44(37):3627-39。
8. McMurray JJ、Packer M、Desai AS、Gong J、Lefkowitz MP、Rizkala AR 等。 血管紧张素-脑啡肽酶抑制与依那普利治疗心力衰竭的比较。 N 英格兰医学杂志。 2014；371(11)：993-1004。
9. Green CP、Porter CB、Bresnahan DR、Spertus JA。 堪萨斯城心肌病问卷的开发和评估：一种新的心力衰竭健康状况测量方法。 J Am Coll Cardiol。 2000；35(5)：1245-55。
10. Thomas M、Khariton Y、Fonarow GC、Arnold SV、Hill L、Nassif ME 等。 射血分数降低的心力衰竭患者 18 个月内开始使用沙库巴曲/缬沙坦与现实世界健康状况轨迹之间的关联。 ESC 心力衰竭。 2021；8(4):2670-8。
11. Velazquez EJ、Morrow DA、DeVore AD、Duffy CI、Ambrosy AP、McCague K 等。 急性失代偿性心力衰竭的血管紧张素-脑啡肽酶抑制。 N 英格兰医学杂志。 2019；380(6):539-48。
12. Ibrahim NE、Pina IL、Camacho A、Bapat D、Felker GM、Maisel AS 等。 接受沙库巴曲/缬沙坦治疗的射血分数降低的心力衰竭患者生物标志物、健康状况和心脏重塑的种族和民族差异。循环心力衰竭。 2020.
13. Wang TD、Tan RS、Lee HY、Ihm SH、Rhee MY、Tomlinson B 等。 沙库巴曲/缬沙坦 (LCZ696) 对盐敏感性高血压中钠尿、利尿、血压和 NT-proBNP 的影响。 高血压。 2017；69(1):32-41。
14. Seferovic JP、Claggett B、Seidelmann SB、Seely EW、Packer M、Zile MR 等。 沙库巴曲/缬沙坦与依那普利对心力衰竭和糖尿病患者血糖控制的影响：来自 PARADIGM-HF 试验的事后分析。 柳叶刀糖尿病内分泌。 2017；5(5):333-40。
15. Haynes R、Judge PK、Staplin N、Herrington WG、Storey BC、Bethel A 等。 沙库巴曲/缬沙坦与厄贝沙坦对慢性肾病患者的影响。 循环。 2018；138(15):1505-14。
16. Mancia G、Kreutz R、Brunstrom M、Burnier M、Grassi G、Januszewicz A 等。 2023 年 ESH 动脉高血压管理指南 欧洲高血压学会动脉高血压管理工作组：得到国际高血压学会 (ISH) 和欧洲肾脏协会 (ERA) 认可。 J高血压。 2023；41(12):1874-2071。
17. Senni M、McMurray JJ、Wachter R、McIntyre HF、Reyes A、Majercak I 等。 在心力衰竭中启动沙库巴曲/缬沙坦 (LCZ696)：滴定结果，这是两种滴定方案的双盲、随机比较。 欧洲心力衰竭杂志。 2016；18(9):1193-202。