État de santé après avoir remplacé les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine par le sacubitril-valsartan chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection réduite provenant des zones rurales de Tanzanie : une étude interventionnelle (ARNI-TZ)

Contexte Les maladies non transmissibles (MNT) sont à l'origine de plus de 40 millions de décès chaque année dans le monde, et plus des trois quarts d'entre elles surviennent dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. La majorité des décès sont causés par des maladies cardiovasculaires, telles que l'insuffisance cardiaque et les accidents vasculaires cérébraux (1). La mortalité due à l'insuffisance cardiaque serait la plus élevée en Afrique, avec un taux de mortalité sur un an de 34 %, contre 16,5 % dans d'autres pays à revenu faible ou intermédiaire (2). L'hypertension artérielle est le facteur de risque sous-jacent le plus courant d'insuffisance cardiaque en Afrique subsaharienne, également dans les zones rurales (3, 4). Les patients présentent généralement une insuffisance cardiaque à un stade avancé et ne reçoivent pas de traitement régulier (4). Les directives internationales recommandent les diurétiques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou les inhibiteurs de l'angiotensine-néprilysine (ARNI), les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine 2 (ARA), si les inhibiteurs de l'ECA ne sont pas tolérés, les bêtabloquants, les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes et le cotransporteur sodium-glucose. 2 (SGLT-2) pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique avec fraction d'éjection réduite (5). Une stratégie de traitement intensif avec une augmentation rapide du traitement de l'insuffisance cardiaque chronique selon les lignes directrices après une insuffisance cardiaque aiguë réduit les symptômes, améliore la qualité de vie, réduit le risque de décès toutes causes confondues et est bien tolérée. (6, 7). L'essai PARADIGM a montré que, si l'énalapril 10 mg deux fois par jour pendant au moins 2 semaines était remplacé par le sacubitril-valsartan chez des patients symptomatiques présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 % et ayant suivi un traitement stable pour l'insuffisance cardiaque pendant au moins Après 4 semaines, le critère d'évaluation combiné des décès et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été significativement réduit, passant de 26,5 % à 21,8 % par rapport à l'administration d'un inhibiteur de l'ECA. suite (8). Dans le CHAMP-HF, une étude observationnelle multicentrique menée auprès de patients ambulatoires américains souffrant d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (HFrEF), 35,8 % des patients initiés sous ARNI présentaient un écart important (10 à <20 points) ou très important (20 points et plus sur 100) amélioration de leur état de santé exprimée par le score récapitulatif du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) sur une médiane (IQR) de 10,7 (6,7 -11,7) mois de suivi, vs 27,5 % de patients non initiés sous ARNI (9, 10). Parmi les patients atteints d'ICFr qui ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque aiguë décompensée, l'instauration d'un traitement par sacubitril/valsartan a entraîné une réduction plus importante de la concentration sanguine du peptide natriurétique pro-cerveau N-terminal (NT-proBNP) que le traitement par l'énalapril (11). Une étude n'a pu détecter aucune différence raciale et ethnique dans la réduction du NT-proBNP, l'amélioration de l'état de santé et le remodelage inverse chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique traités par sacubitril/valsartan (12). Chez les patients souffrant d'hypertension sensible au sel, l'association sacubitril/valsartan était supérieure au valsartan pour le contrôle de la pression artérielle en cabinet et en ambulatoire, et était associée à une augmentation de la natriurèse et de la diurèse (13). De plus, le sacubitril/valsartan a eu un effet positif sur le contrôle glycémique des patients atteints d'insuffisance cardiaque et de diabète sucré (14). Il a eu un effet similaire sur la fonction rénale et l'albuminurie chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique par rapport à l'irbésartan (15).

Dans l'essai PARADIGM, les participants ont également été recrutés en Afrique du Sud (8). Cependant, aucune des autres études n’a été réalisée en Afrique, et l’efficacité et la sécurité du sacubitril/valsartan n’ont jamais été étudiées chez des patients africains en dehors de l’Afrique du Sud. Le sacubitril/valsartan est enregistré en Tanzanie sous le nom de produit Uperio®.

Hypothèse : Nous émettons l'hypothèse que le passage d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA bien dosé au sacubitril/valsartan entraîne une amélioration de l'état de santé, une augmentation de la distance de marche de 6 minutes et une réduction du peptide natriurétique cérébral ( BNP), chez des patients symptomatiques atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (HFrEF) d'Afrique subsaharienne qui suivent un traitement stable pour l'insuffisance cardiaque chronique.

Méthodes Conception de l'étude Il s'agit d'une étude monocentrique interventionnelle pré-post monocentrique avec un suivi de 10 mois.

Cadre L'étude sera menée à l'hôpital régional de référence St Francis, Ifakara. Cet hôpital est un centre de référence pour une population d'environ 1 million de personnes vivant dans la vallée de Kilombero, en Tanzanie rurale. Depuis 2021, une clinique cardiaque et pulmonaire accueille chaque année 5 000 patients atteints de maladies cardiaques ou pulmonaires. Une échocardiographie complète, une électrocardiographie, une échographie pulmonaire et des tests de laboratoire sont effectués régulièrement par une équipe qualifiée. Une cohorte de patients comprenant plus de 780 patients a été constituée. Le sacubitril/valsartan n'est pas encore prescrit aux patients se présentant à la clinique. Le laboratoire de l'hôpital propose des analyses de chimie incluant la mesure du sérum-BNP en routine. Il y a une usine d'oxygène, un service d'urgence prenant en charge 90'000 patients par an et une unité de grande dépendance prenant en charge 500 patients par an dans cet hôpital.

Objectifs de l'étude

Objectif principal Déterminer la proportion de participants qui obtiennent une amélioration importante (≥10 points) ou très importante (≥20 points) du score récapitulatif du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (minimum 0, maximum 100) (9), à 5 semaines, 2, 4, 6 et 10 mois après le passage d'un inhibiteur de l'ECA au sacubitril-valsartan chez des participants symptomatiques souffrant d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (HFrEF) dans le cadre d’un traitement stable contre l’insuffisance cardiaque.

Objectifs secondaires

• 1. Pour déterminer les changements dans le score récapitulatif KCCQ, les changements dans la classe I à IV de la New York Heart Association (NYHA) et les changements dans la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes entre le départ et 5 semaines, 2, 4 , 6 et 10 mois
• 2. Pour déterminer le changement de la concentration sérique de BNP entre la ligne de base et 10 mois
• 3. Pour déterminer le changement de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport à la valeur initiale à 6 et 10 mois
• 4. Déterminer la proportion de participants atteignant une tension artérielle bien contrôlée (c'est-à-dire <140/90 mmHg) après 2 semaines, 5 semaines et 2, 4, 6 et 10 mois
• 5, Pour déterminer la fréquence des décès, des pertes de suivi et des hospitalisations dans les 10 mois de suivi.
• 6. Déterminer la fréquence de l'hyperkaliémie, du déclin de la fonction rénale, de l'hypotension artérielle et de l'angio-œdème

Résultats

Résultat principal :

Proportion de participants avec un score récapitulatif KCCQ amélioré important ou très important

Résultats secondaires ;

1. Score récapitulatif KCCQ, classification NYHA, distance parcourue au test de distance de marche de 6 minutes
2. Concentration sérique de BNP
3. FEVG
4. Proportion de participants ayant une tension artérielle contrôlée

5. Nombre d'hospitalisations, de décès et de perdus de vue.

   Résultats en matière de sécurité :

6. Nombre de participants souffrant d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale (définie comme une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) d'au moins 50 % ou une diminution d'au moins 30 ml par minute par 1,73 m2 depuis le moment de l'inscription jusqu'à moins de 60 ml par minute ( 8)) hypotension (pression artérielle systolique <90 mmHg) et angio-œdème.

Participants à l'étude : Critères d'inclusion et d'exclusion. Les patients adultes éligibles visitant la clinique cardiaque et pulmonaire d'Ifakara. Tous les participants signeront un formulaire de consentement éclairé.

Critères d'inclusion Adultes symptomatiques (≥ 18 ans) présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-IV et une FEVG ≤ 40 %, traités par un inhibiteur de l'ECA ou un ARA, un bêtabloquant et de la spironolactone aux doses recommandées pendant au moins 3 mois, et adhésion à cette thérapie d'au moins 80 %.

Critères d'exclusion Grossesse, tension artérielle systolique inférieure à 95 mmHg, DFGe inférieur à 30 ml par minute pour 1,73 m2 de surface corporelle, taux de potassium sérique supérieur à 5,4 mmol par litre ou antécédents d'œdème de Quincke ou d'effets secondaires inacceptables antérieurs au cours réception d'inhibiteurs de l'ECA ou d'ARA (8); Incapacité de signer un formulaire de consentement éclairé.

Taille de l'échantillon Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur les résultats de Thomas et al. (10) qui ont rapporté que 35,8 % des patients recevant de l'ARNI ont présenté une amélioration importante (≥10 points) ou très importante (≥20 points) du score récapitulatif KCCQ, contre 27,5 % des patients n'ayant pas débuté un traitement par ARNI. Sur la base de ces tailles d'effet, nous avons calculé qu'un échantillon de 238 patients serait nécessaire pour détecter une différence statistiquement significative avec une puissance de 80 % et un test bilatéral avec un niveau de signification de 5 %, représentant un taux de mortalité attendu de 25 %. ou perte de suivi.

Justification du choix de la population étudiée Pour cette étude, nous avons choisi des critères d'inclusion et d'exclusion similaires à ceux utilisés dans le grand essai PARADIGM montrant un bénéfice du sacubitril/valsartan.

Procédures d'étude Les patients seront sélectionnés à la clinique cardiaque et pulmonaire de l'hôpital régional de référence St Francis, et les participants déjà inclus dans la cohorte de patients de la clinique cardiaque et pulmonaire seront contactés et invités à participer. Avant l'inscription, les médicaments contre l'insuffisance cardiaque des patients potentiellement éligibles seront optimisés (c'est-à-dire diurétiques adaptés à l'état volémique, inhibiteurs de l'ECA ou ARA, bêtabloquants et spironolactone augmentés à des doses thérapeutiques élevées (lisinopril à au moins 10 mg une fois par jour ou énalapril à au moins 10 mg deux fois). par jour, losartan au moins 50 mg une fois par jour, carvédilol au moins 12,5 mg deux fois par jour ou bisoprolol au moins 5 mg une fois par jour et spironolactone au moins 25 mg une fois par jour). L'observance sera évaluée par le nombre de pilules et l'auto-évaluation.

Les patients non traités nouvellement diagnostiqués souffrant d'insuffisance cardiaque commenceront un traitement contre l'insuffisance cardiaque, rapidement titré (6) et invités à être réévalués pour l'inscription après 3 mois. Lors de l'inscription, les patients signeront un consentement éclairé et seront invités à continuer à adhérer au traitement prescrit. Les examens de base suivants seront effectués : prise d'antécédents, y compris l'observance du traitement médicamenteux, examen physique comprenant la mesure standardisée de la pression artérielle (16) et la saturation en oxygène, score récapitulatif (KCCQ) (9), échocardiographie complète, électrocardiographie et test de marche de 6 minutes. être effectué conformément aux procédures opérationnelles standard. Des échantillons de sang pour l'hémoglobine, le glucose aléatoire, le BNP, la créatinine, les enzymes hépatiques, le VIH et les électrolytes (potassium, sodium, calcium) seront prélevés. Un lavage de 36 heures des inhibiteurs de l'ECA avant de commencer l'ARNI sera effectué, en raison d'un risque d'angio-œdème si l'ARNI est démarré sans période de sevrage. L'inhibiteur de l'ECA ou l'ARA passera au sacubitril/valsartan 50 mg deux fois par jour (24,3 mg de sacubitril, 25,7 mg de valsartan) pendant deux semaines, augmenté à 100 mg deux fois par jour pendant trois semaines, suivi de 200 mg deux fois par jour (17). Les bêtabloquants et la spironolactone seront poursuivis et les posologies des diurétiques adaptées selon les indications cliniques. Des visites de suivi seront effectuées 2 semaines, 5 semaines, 2 mois, 4 mois, 6 mois et 10 mois après le passage au sacubitril/valsartan, y compris l'anamnèse et l'examen physique. L'observance du traitement sera évaluée par le nombre de pilules et l'auto-évaluation. Le score récapitulatif KCCQ et le test de marche de 6 minutes seront effectués après 5 semaines, 2, 4, 6 et 10 mois, la créatinine et les électrolytes seront mesurés dans le sérum après 5 semaines et après 4 et 10 mois, et BNP après 10 mois de suivi.

Une échocardiographie sera réalisée lors des visites de suivi à 6 mois et 10 mois. L'échocardiographe effectuant une échocardiographie de suivi ne connaîtra pas le résultat de l'échocardiogramme de base (Figure 1). Le coût des médicaments de routine contre l'insuffisance cardiaque (diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, ARA, bêtabloquant, spironolactone) sera couvert par l'assurance maladie. ou par le participant. Le sacubitril-valsartan sera fourni par Novartis. Les frais de transport pour les visites de suivi seront remboursés. Après la fin de l'étude, le sacubitril/valsartan sera disponible pour les patients à un prix comparable à celui des inhibiteurs de l'ECA disponibles localement.

Figure 1 : Points temporels d’inscription, visites de suivi et tests effectués.

Analyse statistique Une analyse statistique descriptive sera utilisée pour décrire les résultats primaires et secondaires. Nous calculerons la proportion de participants présentant une amélioration importante (≥10 points) ou très importante (≥20 points) du score récapitulatif KCCQ entre le départ et après 5 semaines, 2, 4, 6 et 10 mois de suivi. Des graphiques affichant le score KCCQ moyen estimé ajusté et les limites de confiance au fil du temps à partir de la régression des splines cubiques restreintes seront présentés. Nous calculerons les changements médians du score récapitulatif KCCQ, de la classe NYHA, de la distance dans le test de marche de 6 minutes, du BNP et de la LVEF depuis le départ jusqu'après 5 semaines, 2, 4, 6 et 10 mois de suivi. Le temps jusqu'au décès ou perdu de vue sera estimé à l'aide des méthodes de Kaplan-Meier. Toutes les estimations seront rapportées en utilisant des intervalles de confiance à 95 % et une valeur p ≤ 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

Gestion des données Toutes les données seront gérées en utilisant le même système de collecte de données (RedCap). Les données seront stockées sur le serveur RedCap de l'Institut de santé Ifakara, à l'aide d'un ordinateur avec double protection par mot de passe. L'extraction des données est effectuée quotidiennement et stockée sur un service de stockage cloud sécurisé (IHI-drive, et sur switchdrive pour la sauvegarde (https://drive.switch.ch) accessible uniquement aux membres de l'équipe d'étude via une authentification par nom d'utilisateur et mot de passe. Ainsi, les données peuvent être traitées en toute sécurité pendant le projet. Toutes les structures de dossiers et conventions de dénomination seront générées par les enquêteurs responsables, et tous les membres du projet seront informés de la manière de remplir les données par les enquêteurs responsables.

Sécurité des données La norme de sécurité sera adoptée à partir de la gestion de la sécurité de l'information ISO 27001. Toutes les données des participants seront anonymisées et toutes les données seront sécurisées par mot de passe. Ainsi, la sécurité des données sera élevée. Toutes les données liées à l'étude seront stockées sur le serveur IHI conformément au protocole de l'établissement.

Autorisation éthique Le protocole sera soumis à l'Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz, Suisse, au comité d'examen institutionnel de l'Ifakara Health Institute et au comité d'éthique de l'Institut national de recherche médicale, Tanzanie (NIMR). Les patients ne seront inclus que s'ils sont d'accord et après avoir signé un consentement éclairé écrit.

Risques Sacubitril/Vasartan a été étudié dans de grands essais contrôlés randomisés, et a été approuvé par les administrations alimentaires et pharmaceutiques et enregistré dans le monde entier. En Tanzanie, le Sacubitril/Valsartan est prescrit et enregistré sous le nom d'Uperio®. Nous ne nous attendons pas à plus d’effets secondaires que ceux déjà décrits dans les essais précédents. Étant donné qu'environ 5 000 patients sont vus à la clinique cardiaque et pulmonaire chaque année et que nous devons inclure 3 participants par semaine, nous ne pensons pas que nous aurons de problème pour recruter les 238 participants au cours de la période d'étude. Toutefois, une autre pandémie pourrait ralentir ou interrompre le recrutement.

Importance de l'étude Malgré le fait que les ARNI se sont révélés bénéfiques pour les patients atteints d'ICFrEF dans des études précédentes, aucun Africain, à l'exception de quelques personnes vivant en Afrique du Sud, n'a été inclus dans ces études. Avant de mettre en œuvre l'ARNI en Afrique subsaharienne, des données sur l'efficacité et l'innocuité de l'ARNI dans la population africaine sont nécessaires. Cette étude interventionnelle pré-post fournira ces informations, encourageant les parties prenantes et les médecins à mettre en œuvre et à prescrire ce médicament à l'avenir.

Période d'étude, calendrier et jalons

Période d'étude 30 mois, dont 10 mois de suivi :

Du 1er mars 2025 au 30 juin 2027. La figure 2 montre la chronologie :

Figure 2 : Chronologie

Jalons Période de préparation : juillet 2024 à février 2025 Premier patient inscrit : 1er mars 2025 Dernier patient inscrit : 31 août 2026 Dernière visite de suivi : 30 juin 2027

Politique de publication et de diffusion Il est prévu de publier les résultats de cette étude dans une revue à comité de lecture conformément aux réglementations spécifiques à la revue. Les conflits d’intérêts potentiels seront répertoriés. La paternité des publications sera basée sur les normes acceptées contenues dans la ligne directrice « Exigences uniformes pour les manuscrits soumis aux revues biomédicales du Comité international des éditeurs de revues médicales » (http://www.icmje.org/urm_main.html). Chaque personne désignée comme auteur aura contribué de manière substantielle au contenu intellectuel (conception et conception de l'étude ; acquisition, analyse et interprétation des données) et au manuscrit ou à la révision incluant l'approbation finale de la version à publier. Afin de diffuser les résultats, les données seront présentées lors de conférences scientifiques nationales telles que MUHAS et la conférence nationale sur les maladies non transmissibles. Après analyse des données, les autorités sanitaires du district, de la région et du pays recevront une lettre avec tous les résultats. Sur demande, nous présenterons personnellement les résultats aux autorités sanitaires.

Justification du budget Budget total proposé 247'064 CHF, 137'236 CHF seraient utilisés pour les salaires, 54240 CHF pour les consommables et 22450 CHF pour les frais divers. Le budget a été approuvé par les bureaux des subventions de l'Institut de santé Ifakara et du Swiss TPH. Le financement sera assuré par Novartis East Africa.

Les coûts des médicaments de base contre l'insuffisance cardiaque dirigés par les lignes directrices seront couverts par les participants ou leur assurance maladie. Le sacubitril/valsartan deux fois par jour sera fourni par Novartis pendant la période d'étude (un total de 6'664 comprimés Uperio 50 mg, 9'996 comprimés Uperio 100 mg et 128'520 comprimés Uperio 200 mg). Le tableau 1 montre le budget détaillé

Tableau 1 : Budget détaillé

Allocation budgétaire

IHI St Francis Hôpital Régional de Référence Suisse TPH

Références

1. Organisation WH. Maladies non transmissibles ; https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases. 2023.
2. Dokainish H, Teo K, Zhu J, Roy A, AlHabib KF, ElSayed A et al. Variations mondiales de la mortalité chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque : résultats de l'étude de cohorte prospective International Congestive Heart Failure (INTER-CHF). Lancet Glob Santé. 2017;5(7):e665-e72.
3. Agbor VN, Essouma M, Ntusi NAB, Nyaga UF, Bigna JJ, Noubiap JJ. Insuffisance cardiaque en Afrique subsaharienne : une revue systématique et une méta-analyse contemporaines. Int J Cardiol. 2018 ; 257 : 207-15.
4. Raphael DM, Roos L, Myovela V, McHomvu E, Namamba J, Kilindimo S et al. Maladies cardiaques et échocardiographie en Tanzanie rurale : occurrence, caractéristiques et étiologies des pathologies cardiaques sous-estimées. PLoS Un. 2018;13(12):e0208931.
5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M et al. Lignes directrices ESC 2021 pour le diagnostic et le traitement de l'insuffisance cardiaque aiguë et chronique. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.
6. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G et al. Sécurité, tolérabilité et efficacité de la titration des thérapies médicales dirigées par les lignes directrices pour l'insuffisance cardiaque aiguë (STRONG-HF) : un essai multinational, ouvert et randomisé. Lancette. 2022;400(10367):1938-52.
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M et al. Mise à jour ciblée 2023 des lignes directrices ESC 2021 pour le diagnostic et le traitement de l'insuffisance cardiaque aiguë et chronique. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR et al. Inhibition de l'angiotensine-néprilysine versus énalapril dans l'insuffisance cardiaque. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
9. Green CP, Porter CB, Bresnahan DR, Spertus JA. Développement et évaluation du questionnaire de cardiomyopathie de Kansas City : une nouvelle mesure de l'état de santé pour l'insuffisance cardiaque. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1245-55.
10. Thomas M, Khariton Y, Fonarow GC, Arnold SV, Hill L, Nassif ME et al. Association entre l'initiation du sacubitril/valsartan et les trajectoires réelles de l'état de santé sur 18 mois dans l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite. Échec cardiaque ESC. 2021;8(4):2670-8.
11. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K et al. Inhibition de l'angiotensine-néprilysine dans l'insuffisance cardiaque aiguë décompensée. N Engl J Med. 2019;380(6):539-48.
12. Ibrahim NE, Pina IL, Camacho A, Bapat D, Felker GM, Maisel AS et al. Différences raciales et ethniques dans les biomarqueurs, l'état de santé et le remodelage cardiaque chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite traités par sacubitril/valsartan. Échec cardiaque circulaire. 2020.
13. Wang TD, Tan RS, Lee HY, Ihm SH, Rhee MY, Tomlinson B et al. Effets du sacubitril/valsartan (LCZ696) sur la natriurèse, la diurèse, la tension artérielle et le NT-proBNP dans l'hypertension sensible au sel. Hypertension. 2017;69(1):32-41.
14. Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, Seely EW, Packer M, Zile MR et al. Effet du sacubitril/valsartan versus énalapril sur le contrôle glycémique chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de diabète : une analyse post-hoc de l'essai PARADIGM-HF. Lancet Diabète Endocrinol. 2017;5(5):333-40.
15. Haynes R, le juge PK, Staplin N, Herrington WG, Storey BC, Bethel A et al. Effets du sacubitril/valsartan par rapport à l'irbésartan chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Circulation. 2018;138(15):1505-14.
16. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A et al. Lignes directrices ESH 2023 pour la gestion de l'hypertension artérielle Le groupe de travail pour la gestion de l'hypertension artérielle de la Société européenne d'hypertension : approuvé par la Société internationale d'hypertension (ISH) et l'Association rénale européenne (ERA). J Hypertens. 2023;41(12):1874-2071.
17. Senni M, McMurray JJ, Wachter R, McIntyre HF, Reyes A, Majercak I et al. Initiation du sacubitril/valsartan (LCZ696) dans l'insuffisance cardiaque : résultats de TITRATION, une comparaison randomisée en double aveugle de deux schémas d'augmentation de titration. Échec cardiaque Eur J. 2016;18(9):1193-202.