Состояние здоровья после перевода ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина на сакубитрил-валсартан у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса из сельской Танзании: интервенционное исследование (ARNI-TZ)

Краткая информация Неинфекционные заболевания (НИЗ) ежегодно становятся причиной более 40 миллионов смертей во всем мире, и более трех четвертей из них происходят в странах с низким и средним уровнем дохода. Большинство смертей вызвано сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как сердечная недостаточность и инсульт (1). Сообщается, что смертность от сердечной недостаточности является самой высокой в ​​Африке: годовой уровень смертности составляет 34% по сравнению с 16,5% в других странах с низким и средним уровнем дохода (2). Артериальная гипертензия является наиболее распространенным фактором риска сердечной недостаточности в странах Африки к югу от Сахары, а также в сельской местности (3, 4). Пациенты в основном страдают от поздних стадий сердечной недостаточности и не получают регулярного лечения (4). Международные руководства рекомендуют диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или ингибиторы ангиотензин-неприлизина (АРНИ), блокаторы рецепторов ангиотензина 2 (БРА), при непереносимости ингибиторов АПФ, бета-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и котранспортер глюкозы натрия. 2 (SGLT-2) для лечения хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (5). Стратегия интенсивного лечения с быстрым повышением дозы терапии хронической сердечной недостаточности, указанной в руководствах, после острой сердечной недостаточности уменьшает симптомы, улучшает качество жизни, снижает риск смерти от всех причин и хорошо переносится. (6, 7). Исследование PARADIGM показало, что если эналаприл в дозе 10 мг два раза в день в течение как минимум 2 недель заменять на сакубитрил-валсартан у симптоматических пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40%, которые в течение как минимум Через 4 недели комбинированная конечная точка смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности была значительно снижена с 26,5% до 21,8% по сравнению с тем, если бы прием ингибитора АПФ продолжался. (8). В многоцентровом наблюдательном исследовании CHAMP-HF среди американских амбулаторных пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНнФВ) у 35,8% пациентов, начавших лечение ARNI, отмечались большие (от 10 до <20 баллов) или очень большие (20 и более баллов из 100) улучшение состояния здоровья, выраженное по суммарному баллу опросника по кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ), по сравнению со средним показателем (IQR) 10,7 (6,7). -11,7) месяцев наблюдения по сравнению с 27,5% пациентов, не начавших лечение ARNI (9, 10). Среди пациентов с ССНнФВ, госпитализированных по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности, начало терапии сакубитрилом/валсартаном приводило к более значительному снижению концентрации N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в крови, чем терапия эналаприлом (11). В одном исследовании не удалось обнаружить каких-либо расовых и этнических различий в снижении уровня NT-proBNP, улучшении состояния здоровья и обратном ремоделировании у пациентов с систолической сердечной недостаточностью, получавших сакубитрил/валсартан (12). У пациентов с гипертонией, чувствительной к соли, комбинация сакубитрил/валсартан превосходила валсартан при офисном и амбулаторном контроле артериального давления и ассоциировалась с увеличением натрийуреза и диуреза (13). Более того, комбинация сакубитрил/валсартан оказала положительное влияние на гликемический контроль у пациентов с сердечной недостаточностью и сахарным диабетом (14). Он оказывал сходное влияние на функцию почек и альбуминурию у пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с ирбесартаном (15).

В исследование PARADIGM также были набраны участники из Южной Африки (8). Однако ни одно из других исследований не проводилось в Африке, а эффективность и безопасность сакубитрил/валсартана никогда не изучалась у африканских пациентов за пределами Южной Африки. Сакубитрил/валсартан зарегистрирован в Танзании под торговым названием Uperio®.

Гипотеза: Мы предполагаем, что переход с хорошо дозированного ингибитора АПФ или БРА на сакубитрил/валсартан приводит к улучшению состояния здоровья, увеличению дистанции 6-минутной ходьбы и снижению содержания в мозге натрийуретического пептида ( BNP) концентрация в крови у симптоматических пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF) из стран Африки к югу от Сахары, которые проходят стабильную терапию хронической сердечной недостаточности.

Методы. Дизайн исследования. Это интервенционное одноцентровое исследование «до и после» с последующим наблюдением в течение 10 месяцев.

Условия Исследование будет проводиться в Региональной специализированной больнице Святого Франциска в Ифакаре. Эта больница является специализированным центром для населения численностью около 1 миллиона человек, проживающего в долине Киломберо в сельской местности Танзании. С 2021 года Клиника сердца и легких ежегодно обслуживает 5000 пациентов с заболеваниями сердца и легких. Обученная команда регулярно проводит комплексную эхокардиографию, электрокардиографию, УЗИ легких и лабораторные исследования. Сформирована когорта пациентов, включающая более 780 пациентов. Сакубитрил/валсартан пока не назначают пациентам, посещающим клинику. Лаборатория больницы предлагает проведение биохимических исследований, включая регулярное измерение уровня BNP в сыворотке. В этой больнице есть кислородная установка, отделение неотложной помощи, обслуживающее 90 000 пациентов в год, а также отделение интенсивной терапии, обслуживающее 500 пациентов в год.

Цели исследования

Основная цель Определить долю участников, которые получили значительное (≥10 баллов) или очень большое (≥20 баллов) улучшение итогового балла по опроснику кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ) (минимум 0, максимум 100) (9), в 5 недели, 2, 4, 6 и 10 месяцев после перехода с ингибитора АПФ на сакубитрил-валсартан у участников с симптомами сердечной недостаточности и сниженной фракцией выброса. (HFrEF) на фоне терапии стабильной сердечной недостаточности.

Второстепенные цели

• 1. Чтобы определить изменения в суммарном балле KCCQ, изменения в классе I–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), а также изменения в расстоянии, пройденном при тесте 6-минутной ходьбы, от исходного уровня до 5 недель, 2, 4. , 6 и 10 месяцев
• 2. Определить изменение концентрации BNP в сыворотке от исходного уровня через 10 месяцев.
• 3. Определить изменение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) от исходного уровня через 6 и 10 месяцев.
• 4. Определить долю участников, достигших хорошо контролируемого артериального давления (т. е. <140/90 мм рт. ст.) через 2 недели, 5 недель, 2, 4, 6 и 10 месяцев.
• 5. Определить частоту смертности, выпадения из-под наблюдения и госпитализации в течение 10-месячного периода наблюдения.
• 6. Определить частоту гиперкалиемии, снижения функции почек, артериальной гипотензии и ангионевротического отека.

Результаты

Первичный результат:

Доля участников с большим или очень большим улучшением итоговой оценки KCCQ

Вторичные результаты;

1. Суммарный балл KCCQ, классификация NYHA, пройденное расстояние в тесте на дистанцию ​​6-минутной ходьбы
2. Концентрация BNP в сыворотке
3. ЛЖВ
4. Доля участников с контролируемым артериальным давлением

5. Количество госпитализаций, смертей и потерь для последующего наблюдения.

   Результаты безопасности:

6. Количество участников с гиперкалиемией, почечной недостаточностью (определяется как снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) не менее чем на 50% или снижение не менее чем на 30 мл в минуту на 1,73 м2 с момента включения до уровня менее 60 мл в минуту ( 8)) гипотония (систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст.) и ангионевротический отек.

Участники исследования: критерии включения и исключения. Право на участие будут иметь взрослые пациенты, посещающие клинику сердца и легких в Ифакаре. Все участники подпишут форму информированного согласия.

Критерии включения Взрослые с симптомами (≥18 лет) с сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA и ФВЛЖ <40%, получающие ингибитор АПФ или БРА, бета-блокатор и спиронолактон в рекомендуемых дозах в течение не менее 3 месяцев, и приверженность данной терапии составляет не менее 80%.

Критерии исключения: Беременность, систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст., рСКФ ниже 30 мл в минуту на 1,73 м2 площади поверхности тела, уровень калия в сыворотке крови более 5,4 ммоль на литр или наличие в анамнезе ангионевротического отека или неприемлемых побочных эффектов до начала лечения. прием ингибиторов АПФ или БРА (8); Невозможность подписать форму информированного согласия.

Размер выборки Расчет размера выборки основан на результатах Thomas et al. (10), в которых сообщалось, что у 35,8% пациентов, получавших ARNI, наблюдалось значительное (≥10 баллов) или очень большое (≥20 баллов) улучшение суммарного балла KCCQ по сравнению с 27,5% пациентов, не начавших терапию ARNI. Основываясь на этих размерах эффекта, мы подсчитали, что для обнаружения статистически значимой разницы потребуется размер выборки из 238 пациентов с мощностью 80% и двусторонним тестом с уровнем значимости 5%, что соответствует ожидаемому уровню смертности 25%. или потеря для последующего наблюдения.

Обоснование выбора исследуемой популяции. Для этого исследования мы выбрали аналогичные критерии включения и исключения, которые использовались в большом исследовании PARADIGM, показывающем пользу сакубитрила/валсартана.

Процедуры исследования Пациенты будут проходить обследование в клинике сердца и легких Региональной специализированной больницы Святого Франциска, а с участниками, уже включенными в группу пациентов клиники сердца и легких, свяжутся и пригласят принять участие. Перед включением в исследование лечение сердечной недостаточности у потенциально подходящих пациентов будет оптимизировано (т.е. диуретики, адаптированные к объемному статусу, ингибиторы АПФ или БРА, бетаблокаторы и спиронолактон, увеличенные до высоких терапевтических доз (лизиноприл до минимум 10 мг один раз в день или эналаприл минимум по 10 мг дважды в день). в день, лозартан не менее 50 мг один раз в день, карведилол не менее 12,5 мг два раза в день. в день или бисопролол по крайней мере 5 мг один раз в день и спиронолактон по крайней мере 25 мг один раз в день). Приверженность лечению будет оцениваться по подсчету таблеток и самоотчету.

У впервые диагностированных пациентов с сердечной недостаточностью, не получающих лечения, будет начато лечение сердечной недостаточности с быстрым титрованием (6) и приглашено на повторное обследование для включения в программу через 3 месяца. При зачислении пациенты подпишут информированное согласие и получат инструкции продолжать придерживаться назначенной терапии. Будут проведены следующие базовые обследования: сбор анамнеза, включая соблюдение режима лечения, физическое обследование, включая стандартизированное измерение артериального давления (16) и насыщения кислородом, суммарный балл (KCCQ) (9), комплексная эхокардиография, электрокардиография и тест с 6-минутной ходьбой. выполняться в соответствии со стандартными операционными процедурами. Будут взяты образцы крови на гемоглобин, случайную глюкозу, BNP, креатинин, ферменты печени, ВИЧ и электролиты (калий, натрий, кальций). Перед началом приема АРНИ будет произведена 36-часовая отмена ингибиторов АПФ из-за риска развития ангионевротического отека, если АРНИ будет начат без периода вымывания. Ингибитор АПФ или БРА будет заменен на сакубитрил/валсартан по 50 мг два раза в день (24,3 мг сакубитрила, 25,7 мг валсартана) в течение двух недель, затем дозу повысят до 100 мг два раза в день в течение трех недель, а затем по 200 мг два раза в день (17). Бетаблокатор и спиронолактон будут продолжены, а дозировки диуретиков будут адаптированы в соответствии с клиническими показаниями. Последующие визиты будут проводиться через 2 недели, 5 недель, 2 месяца, 4 месяца, 6 месяцев и 10 месяцев после перехода на сакубитрил/валсартан, включая сбор анамнеза и физическое обследование. Приверженность лечению будет оцениваться по подсчету таблеток и самоотчету. Суммарный балл KCCQ и тест с 6-минутной ходьбой будут проводиться через 5 недель, 2, 4, 6 и 10 месяцев, креатинин и электролиты будут измеряться в сыворотке через 5 недель, а также через 4 и 10 месяцев. и BNP через 10 месяцев наблюдения.

Эхокардиография будет проводиться при контрольных визитах через 6 и 10 месяцев. Эхокардиограф, выполняющий контрольную эхокардиографию, не будет знать результатов исходной эхокардиограммы (рис. 1). Стоимость обычных лекарств для лечения сердечной недостаточности (диуретики, ингибиторы АПФ, БРА, бета-блокаторы, спиронолактон) будет покрыта медицинской страховкой. или участником. Сакубитрил-валсартан будет предоставлен компанией Novartis. Транспортные расходы на последующие визиты будут возмещены. После окончания исследования сакубитрил/валсартан будет доступен пациентам по цене, сопоставимой с доступными на местном уровне ингибиторами АПФ.

Рисунок 1: Моменты регистрации, последующих посещений и проведенных тестов.

Статистический анализ Описательный статистический анализ будет использоваться для описания первичных и вторичных результатов. Мы рассчитаем долю участников с большим (≥10 баллов) или очень большим (≥20 баллов) улучшением сводного балла KCCQ от исходного уровня до после 5 недель, 2, 4, 6 и 10 месяцев наблюдения. Будут представлены графики, отображающие скорректированную оценку среднего показателя KCCQ и доверительные пределы с течением времени на основе регрессии с ограниченными кубическими сплайнами. Мы рассчитаем медианные изменения суммарного балла KCCQ, класса NYHA, расстояния в тесте 6-минутной ходьбы, BNP и ФВЛЖ от исходного уровня до после 5 недель, 2, 4, 6 и 10 месяцев наблюдения. Время до смерти или потери для последующего наблюдения будет оценено с использованием методов Каплана-Мейера. Все оценки будут представлены с использованием 95% доверительных интервалов, а значение p ≤0,05 будет считаться статистически значимым.

Управление данными Все данные будут управляться с использованием одной и той же системы сбора данных (RedCap). Данные будут храниться на сервере RedCap Института здравоохранения Ифакары на компьютере с двойным паролем. Извлечение данных осуществляется ежедневно и хранится в защищенном облачном хранилище (IHI-drive и на Switchdrive для резервного копирования (https://drive.switch.ch). Доступен только членам исследовательской группы посредством аутентификации по имени пользователя и паролю. Таким образом, данные могут быть безопасно обработаны во время проекта. Все структуры папок и соглашения об именах будут созданы ответственными исследователями, и все участники проекта будут проинструктированы о том, как заполнять данные.

Безопасность данных Стандарт безопасности будет заимствован из ISO 27001-Управление информационной безопасностью. Все данные участников будут анонимизированы, и все данные будут защищены паролем. Таким образом, безопасность данных будет высокой. Все данные, связанные с исследованием, будут храниться на сервере IHI в соответствии с протоколом учреждения.

Этическая проверка. Протокол будет представлен в Этическую комиссию Северной и Центральной Швейцарии, Швейцария, институциональный наблюдательный совет Института здравоохранения Ифакары и Этический комитет Национального института медицинских исследований Танзании (NIMR). Пациенты будут включены только в том случае, если они согласны и после подписания письменного информированного согласия.

Риски Сакубитрил/Вазартан изучался в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях, был одобрен управлениями по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов и зарегистрирован во всем мире. В Танзании назначают Сакубитрил/Валсартан, зарегистрированные под названием Юперио®. Мы не ожидаем большего количества побочных эффектов, чем было описано в предыдущих исследованиях. Поскольку в клинике сердца и легких наблюдаются около 5000 пациентов в год, а нам нужно включать 3 участников в неделю, мы не думаем, что у нас возникнут проблемы с набором всех 238 участников в течение периода исследования. Однако новая пандемия может замедлить или прервать набор персонала.

Важность исследования Несмотря на то, что в предыдущих исследованиях было показано, что ARNI полезен для пациентов с СНнФВ, в эти исследования не были включены африканцы, за исключением нескольких человек, живущих в Южной Африке. Прежде чем внедрять ARNI в странах Африки к югу от Сахары, необходимы данные об эффективности и безопасности ARNI у африканского населения. Это интервенционное предварительное исследование предоставит эту информацию, побуждая заинтересованные стороны и врачей применять и назначать это лекарство в будущем.

Период исследования, график и основные этапы

Период исследования 30 месяцев, включая 10 месяцев последующего наблюдения:

С 1 марта 2025 г. по 30 июня 2027 г. На рисунке 2 показана временная шкала:

Рисунок 2: Временная шкала

Основные этапы Период подготовки: с июля 2024 г. по февраль 2025 г. Первый зачисленный пациент: 1 марта 2025 г. Последний зачисленный пациент: 31 августа 2026 г. Последний контрольный визит: 30 июня 2027 г.

Политика публикации и распространения. Предполагается опубликовать результаты данного исследования в рецензируемом журнале в соответствии с правилами конкретного журнала. Будут перечислены потенциальные конфликты интересов. Авторство публикаций будет основываться на принятых стандартах, содержащихся в руководстве «Единые требования к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы Международного комитета редакторов медицинских журналов» (http://www.icmje.org/urm_main.html). Каждое лицо, назначенное автором, вносит существенный вклад в интеллектуальное содержание (концепция и дизайн исследования; сбор, анализ и интерпретация данных), а также в рукопись или ее редакцию, включая окончательное утверждение версии, подлежащей публикации. В целях распространения результатов данные будут представлены на национальных научных конференциях, таких как MUHAS, и национальной конференции по неинфекционным заболеваниям. После анализа данных районные, областные и республиканские органы здравоохранения получат письмо со всеми результатами. По запросу мы лично представим результаты органам здравоохранения.

Обоснование бюджета Общий предлагаемый бюджет 247 064 швейцарских франков. 137 236 швейцарских франков будет использовано на заработную плату, 54 240 швейцарских франков на расходные материалы и 22 450 швейцарских франков на прочие расходы. Бюджет был одобрен отделами грантов Института здравоохранения Ифакары и Швейцарского TPH. Финансирование будет предоставлено Novartis East Africa.

Расходы на основные лекарства от сердечной недостаточности, рекомендованные рекомендациями, будут покрыты участниками или их медицинской страховкой. Сакубитрил/валсартан два раза в день будет предоставляться компанией Novartis в течение периода исследования (всего 6664 таблеток Юперио по 50 мг, 9996 таблеток Юперио по 100 мг и 128520 таблеток Юперио по 200 мг). В таблице 1 показан подробный бюджет.

Таблица 1: Подробный бюджет

Распределение бюджета

Региональная специализированная больница IHI Святого Франциска Swiss TPH

Ссылки

1. Организация ВХ. Неинфекционные заболевания; https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases. 2023.
2. Докаиниш Х., Тео К., Чжу Дж., Рой А., АльХабиб К.Ф., ЭльСайед А. и др. Глобальные изменения смертности у пациентов с сердечной недостаточностью: результаты проспективного когортного исследования Международного застойной сердечной недостаточности (INTER-CHF). Ланцет Глоб Здоровье. 2017;5(7):e665-e72.
3. Агбор В.Н., Эссума М., Нтуси НАБ, Ньяга У.Ф., Бинья Дж.Дж., Нубиап Дж.Дж. Сердечная недостаточность в странах Африки к югу от Сахары: современный систематический обзор и метаанализ. Int J Кардиол. 2018;257:207-15.
4. Рафаэль Д.М., Роос Л., Миовела В., МакХомву Э., Намамба Дж., Килиндимо С. и др. Заболевания сердца и эхокардиография в сельской Танзании: возникновение, характеристики и этиология недооцененных сердечных патологий. ПЛОС Один. 2018;13(12):e0208931.
5. МакДонах Т.А., Метра М., Адамо М., Гарднер Р.С., Баумбах А., Бом М. и др. Рекомендации ESC 2021 г. по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.
6. Мебазаа А., Дэвисон Б., Чионсель О., Коэн-Солал А., Диас Р., Филиппатос Г. и др. Безопасность, переносимость и эффективность повышения титрования рекомендованной медицинской терапии острой сердечной недостаточности (STRONG-HF): многонациональное открытое рандомизированное исследование. Ланцет. 2022;400(10367):1938-52.
7. МакДонах Т.А., Метра М., Адамо М., Гарднер Р.С., Баумбах А., Бом М. и др. Целенаправленное обновление рекомендаций ESC 2021 г. по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности, 2023 г. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39.
8. МакМюррей Дж.Дж., Пакер М., Десаи А.С., Гонг Дж., Лефковиц М.П., ​​Ризкала А.Р. и др. Ингибирование ангиотензина-неприлизина по сравнению с эналаприлом при сердечной недостаточности. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
9. Грин КП, Портер CB, Бреснахан ДР, Спертус Дж.А. Разработка и оценка опросника по кардиомиопатии Канзас-Сити: новый показатель состояния здоровья при сердечной недостаточности. Дж Ам Колл Кардиол. 2000;35(5):1245-55.
10. Томас М., Харитон Ю., Фонаров Г.К., Арнольд С.В., Хилл Л., Нассиф М.Е. и др. Связь между началом приема сакубитрила/валсартана и реальными траекториями состояния здоровья в течение 18 месяцев при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Сердечная недостаточность ESC. 2021;8(4):2670-8.
11. Веласкес Э.Дж., Морроу Д.А., ДеВор А.Д., Даффи С.И., Амбрози А.П., МакКейг К. и др. Ангиотензин-неприлизиновое ингибирование при острой декомпенсированной сердечной недостаточности. N Engl J Med. 2019;380(6):539-48.
12. Ибрагим Н.Е., Пина И.Л., Камачо А., Бапат Д., Фелкер Г.М., Майзель А.С. и др. Расовые и этнические различия в биомаркерах, состоянии здоровья и ремоделировании сердца у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, получающих сакубитрил/валсартан. Циркулярная недостаточность сердца. 2020.
13. Ван Т.Д., Тан Р.С., Ли Х.И., Им Ш.Х., Ри М.И., Томлинсон Б. и др. Влияние сакубитрила/валсартана (LCZ696) на натрийурез, диурез, артериальное давление и NT-proBNP при солечувствительной гипертонии. Гипертония. 2017;69(1):32-41.
14. Сеферович Дж.П., Клаггетт Б., Зайдельманн С.Б., Сили Э.В., Пакер М., Зиле М.Р. и др. Влияние сакубитрила/валсартана по сравнению с эналаприлом на гликемический контроль у пациентов с сердечной недостаточностью и диабетом: апостериорный анализ исследования PARADIGM-HF. Ланцет Диабет Эндокринол. 2017;5(5):333-40.
15. Хейнс Р., Джадж П.К., Стэплин Н., Херрингтон В.Г., Стори BC, Вефиль А. и др. Эффекты сакубитрила/валсартана по сравнению с ирбесартаном у пациентов с хронической болезнью почек. Тираж. 2018;138(15):1505-14.
16. Мансия Г., Кройц Р., Брунстрем М., Бернье М., Грасси Г., Янушевич А. и др. Рекомендации ESH по ведению артериальной гипертензии, 2023 г. Рабочая группа Европейского общества гипертонии по лечению артериальной гипертензии: одобрена Международным обществом гипертонии (ISH) и Европейской почечной ассоциацией (ERA). Дж. Гипертенс. 2023;41(12):1874-2071.
17. Сенни М., МакМюррей Дж.Дж., Вахтер Р., Макинтайр Х.Ф., Рейес А., Маджеркак И. и др. Начало применения сакубитрил/валсартана (LCZ696) при сердечной недостаточности: результаты ТИТРОВАНИЯ, двойного слепого рандомизированного сравнения двух схем повышения титрации. Eur J Heart Fail. 2016;18(9):1193-202.