Estado de salud después de cambiar los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueadores de los receptores de angiotensina a sacubitrilo-valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida de las zonas rurales de Tanzania: un estudio de intervención (ARNI-TZ)

Antecedentes Las enfermedades no transmisibles (ENT) causan más de 40 millones de muertes en todo el mundo cada año, y más de las tres cuartas partes de ellas ocurren en países de ingresos bajos y medianos. La mayoría de las muertes son causadas por enfermedades cardiovasculares, como insuficiencia cardíaca y accidentes cerebrovasculares (1). Se ha informado que la mortalidad por insuficiencia cardíaca es más alta en África, con una tasa de mortalidad a un año del 34% en comparación con el 16,5% en otros países de ingresos bajos y medianos (2). La hipertensión arterial es el factor de riesgo subyacente más común de insuficiencia cardíaca en el África subsahariana, también en las zonas rurales (3, 4). La mayoría de los pacientes se presentan en etapas avanzadas de insuficiencia cardíaca y no reciben tratamiento regular (4). Las directrices internacionales recomiendan diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o inhibidores de angiotensina-neprilisina (ARNI), bloqueadores de los receptores de angiotensina 2 (BRA), si no se toleran los inhibidores de la ECA, betabloqueantes, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y cotransportadores de glucosa y sodio. 2 (SGLT-2) para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida (5). Una estrategia de tratamiento intensivo con un rápido aumento de la terapia para la insuficiencia cardíaca crónica dirigida por las pautas después de una insuficiencia cardíaca aguda reduce los síntomas, mejora la calidad de vida, reduce el riesgo de muerte por todas las causas y es bien tolerada. (6, 7). El ensayo PARADIGM demostró que, si se cambiaba enalapril 10 mg dos veces al día durante al menos 2 semanas a sacubitril-valsartán en pacientes sintomáticos con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤40% que habían estado bajo un tratamiento estable para la insuficiencia cardíaca durante al menos 4 semanas, el criterio de valoración combinado de muerte y hospitalización por insuficiencia cardíaca se redujo significativamente del 26,5 % al 21,8 % en comparación con si se continuara con el inhibidor de la ECA (8). En el CHAMP-HF, un estudio observacional multicéntrico de pacientes ambulatorios estadounidenses con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF), el 35,8% de los pacientes que iniciaron el tratamiento con ARNI tuvieron una puntuación grande (de 10 a <20 puntos) o muy grande (20 puntos y más de 100) mejora en su estado de salud expresada por la puntuación resumida del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) sobre una mediana (IQR) de 10,7 (6,7 -11,7) meses de seguimiento, vs 27,5% de los pacientes que no iniciaron ARNI (9, 10). Entre los pacientes con HFrEF que fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca aguda descompensada, el inicio de la terapia con sacubitrilo/valsartán condujo a una mayor reducción en la concentración sanguínea del péptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) que la terapia con enalapril (11). Un estudio no pudo detectar diferencias raciales y étnicas en la reducción de NT-proBNP, la mejora del estado de salud y la remodelación inversa en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica tratados con sacubitrilo/valsartán (12). En pacientes con hipertensión sensible a la sal, sacubitrilo/valsartán fue superior a valsartán en el control de la presión arterial en el consultorio y ambulatorio, y se asoció con un aumento de la natriuresis y la diuresis (13). Además, sacubitrilo/valsartán tuvo un efecto positivo sobre el control glucémico de pacientes con insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus (14). Tuvo un efecto similar sobre la función renal y la albuminuria en pacientes con insuficiencia renal crónica en comparación con irbesartán (15).

En el ensayo PARADIGM, los participantes también fueron reclutados en Sudáfrica (8). Sin embargo, ninguno de los otros estudios se realizó en África, y la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán nunca se han estudiado en pacientes africanos fuera de Sudáfrica. Sacubitril/valsartán está registrado en Tanzania con el nombre de producto Uperio®.

Hipótesis: Nuestra hipótesis es que el cambio de un inhibidor de la ECA o BRA bien dosificado a sacubitrilo/valsartán conduce a una mejora del estado de salud, a un aumento de la distancia de caminata de 6 minutos y a una reducción del péptido natriurético cerebral ( BNP), en pacientes sintomáticos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF) del África subsahariana que se encuentran bajo una terapia estable para la insuficiencia cardíaca crónica.

Métodos Diseño del estudio Este es un estudio intervencionista unicéntrico pre-post unicéntrico con un seguimiento de 10 meses.

Ámbito El estudio se llevará a cabo en el Hospital Regional de Referencia St Francis, Ifakara. Este hospital es un centro de referencia para una población de aproximadamente 1 millón de personas que viven en el valle de Kilombero en la zona rural de Tanzania. Desde 2021, una clínica cardíaca y pulmonar atiende anualmente a 5.000 pacientes con enfermedades cardíacas o pulmonares. Un equipo capacitado realiza ecocardiografía completa, electrocardiografía, ecografía pulmonar y pruebas de laboratorio de forma rutinaria. Se ha establecido una cohorte de pacientes que incluye a más de 780 pacientes. Sacubitril/valsartán aún no se prescribe a los pacientes que acuden a la clínica. El laboratorio del hospital ofrece química, incluida la medición de BNP sérico de forma rutinaria. En este hospital hay una planta de oxígeno, un servicio de urgencias que atiende a 90.000 pacientes al año y una unidad de alta dependencia que atiende a 500 pacientes al año.

Objetivos del estudio

Objetivo principal Determinar la proporción de participantes que obtienen una mejora grande (≥10 puntos) o muy grande (≥20 puntos) en la puntuación resumida del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (mínimo 0, máximo 100) (9), en 5 semanas, 2, 4, 6 y 10 meses después de cambiar de un inhibidor de la ECA a sacubitrilo-valsartán en participantes sintomáticos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFER) en régimen estable Terapia de insuficiencia cardíaca.

Objetivos secundarios

• 1. Para determinar los cambios en la puntuación resumida del KCCQ, los cambios en la clase I a IV de la New York Heart Association (NYHA) y los cambios en la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos desde el inicio hasta las 5 semanas, 2, 4 , 6 y 10 meses
• 2. Determinar el cambio de la concentración sérica de BNP desde el inicio hasta los 10 meses.
• 3. Determinar el cambio de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desde el inicio hasta los 6 y 10 meses.
• 4. Determinar la proporción de participantes que lograron una presión arterial bien controlada (es decir, <140/90 mmHg) después de 2 semanas, 5 semanas y 2, 4, 6 y 10 meses.
• 5, Determinar la frecuencia de muerte, pérdida de seguimiento y hospitalización dentro de los 10 meses del período de seguimiento.
• 6. Determinar la frecuencia de hiperpotasemia, deterioro de la función renal, hipotensión arterial y angioedema.

Resultados

Resultado primario:

Proporción de participantes con una puntuación resumida del KCCQ mejorada grande o muy grande

Resultados secundarios;

1. Puntuación resumida del KCCQ, clasificación de la NYHA, distancia recorrida en la prueba de distancia recorrida de 6 minutos
2. Concentración sérica de BNP
3. FEVI
4. Proporción de participantes con presión arterial controlada

5. Número de hospitalizaciones, muertes y pérdidas de seguimiento.

   Resultados de seguridad:

6. Número de participantes con hiperpotasemia, insuficiencia renal (definida como una disminución en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de al menos el 50 % o una disminución de al menos 30 ml por minuto por 1,73 m2 desde el momento de la inscripción a menos de 60 ml por minuto ( 8)) hipotensión (presión arterial sistólica <90 mmHg) y angioedema.

Participantes del estudio: Criterios de inclusión y exclusión. Serán elegibles los pacientes adultos que visiten la clínica cardíaca y pulmonar en Ifakara. Todos los participantes firmarán un formulario de consentimiento informado.

Criterios de inclusión Adultos sintomáticos (≥18 años) con insuficiencia cardíaca clase II-IV de la NYHA y FEVI ≤40%, tratados con un inhibidor de la ECA o un BRA, betabloqueante y espironolactona en las dosis recomendadas durante al menos 3 meses, y adherencia a esta terapia de al menos el 80%.

Criterios de exclusión Embarazo, presión arterial sistólica inferior a 95 mmHg, TFGe inferior a 30 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal, nivel de potasio sérico superior a 5,4 mmol por litro o antecedentes de angioedema o efectos secundarios inaceptables antes durante recepción de inhibidores de la ECA o BRA (8); incapacidad para firmar un formulario de consentimiento informado.

Tamaño de la muestra El cálculo del tamaño de la muestra se basa en los hallazgos de Thomas et al. (10) que informaron que el 35,8% de los pacientes que recibieron ARNI experimentaron una mejora grande (≥10 puntos) o muy grande (≥20 puntos) en la puntuación resumida del KCCQ, en comparación con el 27,5% de los pacientes que no iniciaron la terapia con ARNI. Con base en estos tamaños de efecto, calculamos que se necesitaría un tamaño de muestra de 238 pacientes para detectar una diferencia estadísticamente significativa con un poder del 80% y una prueba bilateral con un nivel de significancia del 5%, lo que representa una tasa de mortalidad esperada del 25%. o pérdida de seguimiento.

Justificación de la elección de la población de estudio Para este estudio, hemos elegido criterios de inclusión y exclusión similares a los utilizados en el gran ensayo PARADIGM que muestra un beneficio de sacubitrilo/valsartán.

Procedimientos del estudio Los pacientes serán evaluados en la Clínica del Corazón y los Pulmones del Hospital Regional de Referencia St Francis, y los participantes ya incluidos en la cohorte de pacientes de la Clínica del Corazón y los Pulmones serán contactados e invitados a participar. Antes de la inscripción, se optimizará la medicación para la insuficiencia cardíaca de los pacientes potencialmente elegibles (es decir, diuréticos adaptados al estado del volumen, inhibidores de la ECA o BRA, betabloqueantes y espironolactona aumentados a dosis terapéuticas altas (lisinopril a al menos 10 mg una vez al día o enalapril al menos 10 mg dos veces). al día, losartán al menos 50 mg una vez al día, carvedilol al menos 12,5 mg dos veces al día o bisoprolol al menos 5 mg una vez al día y espironolactona al menos 25 mg una vez al día). La adherencia se evaluará mediante el recuento de pastillas y el autoinforme.

A los pacientes recién diagnosticados con insuficiencia cardíaca no tratados se les iniciará un tratamiento para la insuficiencia cardíaca, se les ajustará rápidamente la dosis (6) y se les invitará a ser reevaluados para su inscripción después de 3 meses. Al momento de la inscripción, los pacientes firmarán un consentimiento informado y se les indicará que continúen cumpliendo con la terapia prescrita. Se realizarán los siguientes exámenes de referencia: anamnesis, incluido el cumplimiento de la medicación, examen físico que incluya medición estandarizada de la presión arterial (16) y saturación de oxígeno, puntuación resumida (KCCQ) (9), ecocardiografía integral, electrocardiografía y prueba de caminata de 6 minutos. realizarse de acuerdo con los procedimientos operativos estándar. Se tomarán muestras de sangre para hemoglobina, glucosa aleatoria, BNP, creatinina, enzimas hepáticas, VIH y electrolitos (potasio, sodio, calcio). Se realizará un lavado de inhibidores de la ECA durante 36 horas antes de iniciar la ARNI, debido al riesgo de angioedema si la ARNI se inicia sin un período de lavado. El inhibidor de la ECA o BRA se cambiará a sacubitril/valsartán 50 mg dos veces al día (24,3 mg de sacubitril, 25,7 mg de valsartán) durante dos semanas, aumentado a 100 mg dos veces al día durante tres semanas, seguido de 200 mg dos veces al día (17). Se continuará con el betabloqueante y la espironolactona y se adaptarán las dosis de los diuréticos según esté clínicamente indicado. Las visitas de seguimiento se realizarán después de 2 semanas, 5 semanas, 2 meses, 4 meses, 6 meses y 10 meses después de cambiar a sacubitrilo/valsartán, incluida la anamnesis y el examen físico. La adherencia a la medicación se evaluará mediante el recuento de pastillas y el autoinforme. La puntuación resumida del KCCQ y la prueba de caminata de 6 minutos se realizarán después de 5 semanas, 2, 4, 6 y 10 meses, la creatinina y los electrolitos se medirán en suero después de 5 semanas y después de 4 y 10 meses. y BNP tras 10 meses de seguimiento.

La ecocardiografía se realizará en las visitas de seguimiento a los 6 y 10 meses. El ecocardiógrafo que realiza la ecocardiografía de seguimiento estará cegado al resultado del ecocardiograma inicial (Figura 1). El costo de los medicamentos de rutina para la insuficiencia cardíaca dirigidos según las pautas (diuréticos, inhibidores de la ECA, BRA, betabloqueantes, espironolactona) lo cubrirá el seguro médico. o por el participante. Novartis proporcionará sacubitril-valsartán. Se reembolsarán los gastos de transporte para las visitas de seguimiento. Una vez finalizado el estudio, sacubitrilo/valsartán estará disponible para los pacientes a un precio comparable al de los inhibidores de la ECA disponibles localmente.

Figura 1: Puntos temporales de inscripción, visitas de seguimiento y pruebas realizadas.

Análisis estadístico Se utilizará un análisis estadístico descriptivo para describir los resultados primarios y secundarios. Calcularemos la proporción de participantes con una mejora grande (≥10 puntos) o muy grande (≥20 puntos) en la puntuación resumida del KCCQ desde el inicio hasta después de 5 semanas, 2, 4, 6 y 10 meses de seguimiento. Se presentarán gráficos que muestran la puntuación KCCQ media estimada ajustada y los límites de confianza a lo largo del tiempo a partir de una regresión de splines cúbicos restringidos. Calcularemos los cambios medios en la puntuación resumida del KCCQ, la clase NYHA, la distancia en la prueba de caminata de 6 minutos, el BNP y la FEVI desde el inicio hasta después de 5 semanas, 2, 4, 6 y 10 meses de seguimiento. El tiempo hasta la muerte o la pérdida durante el seguimiento se estimará utilizando métodos de Kaplan-Meier. Todas las estimaciones se informarán utilizando intervalos de confianza del 95% y un valor de p ≤0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Gestión de datos Todos los datos se gestionarán utilizando el mismo sistema de recopilación de datos (RedCap). Los datos se almacenarán utilizando el servidor RedCap del Instituto de Salud Ifakara, utilizando un ordenador con doble protección por contraseña. La extracción de datos se realiza diariamente y se almacena en un servicio de almacenamiento seguro en la nube (IHI-drive y en switchdrive para respaldo (https://drive.switch.ch) accesible solo para los miembros del equipo de estudio a través de una autenticación de nombre de usuario y contraseña. De este modo, los datos se pueden manejar de forma segura durante el proyecto. Todas las estructuras de carpetas y convenciones de nomenclatura serán generadas por los investigadores responsables, y los investigadores responsables instruirán a todos los miembros del proyecto sobre cómo completar los datos.

Seguridad de los datos El estándar de seguridad se adoptará a partir de la ISO 27001-Gestión de seguridad de la información. Todos los datos de los participantes serán anónimos y todos los datos estarán protegidos con contraseña. Por tanto, la seguridad de los datos será alta. Todos los datos relacionados con el estudio se almacenarán en el servidor IHI según el protocolo de la institución.

Autorización ética El protocolo se presentará a la Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz, Suiza, la Junta de Revisión institucional del Instituto de Salud Ifakara y el Comité de Ética del Instituto Nacional de Investigación Médica de Tanzania (NIMR). Los pacientes solo serán incluidos si están de acuerdo y después de haber firmado el consentimiento informado por escrito.

Riesgos Sacubitril/Vasartan se ha estudiado en grandes ensayos controlados aleatorios y ha sido aprobado por las administraciones de alimentos y medicamentos y registrado en todo el mundo. En Tanzania, se prescribe Sacubitril/Valsartan y está registrado con el nombre de Uperio®. No esperamos más efectos secundarios de los que ya se han descrito en ensayos anteriores. Dado que se atienden alrededor de 5000 pacientes en la clínica de corazón y pulmón por año, y necesitamos incluir 3 participantes por semana, no creemos que tengamos problemas para reclutar a los 238 participantes dentro del período de estudio. Sin embargo, otra pandemia podría ralentizar o interrumpir la contratación.

Importancia del estudio A pesar de que en estudios anteriores se ha demostrado que los ARNI son beneficiosos para los pacientes con HFrEF, en estos estudios no se incluyó a ningún africano, excepto a unas pocas personas que viven en Sudáfrica. Antes de implementar ARNI en África subsahariana, se necesitan datos sobre la eficacia y seguridad de ARNI en la población africana. Este estudio intervencionista pre-post brindará esta información, alentando a las partes interesadas y a los médicos a implementar y prescribir este medicamento en el futuro.

Período de estudio, cronograma e hitos

Período de estudio 30 meses, incluidos 10 meses de seguimiento:

1 de marzo de 2025 al 30 de junio de 2027. La Figura 2 muestra la línea de tiempo:

Figura 2: Línea de tiempo

Hitos Período de preparación: julio de 2024 a febrero de 2025 Primer paciente inscrito: 1 de marzo de 2025 Último paciente inscrito: 31 de agosto de 2026 Última visita de seguimiento: 30 de junio de 2027

Política de publicación y difusión Se pretende publicar los resultados de este estudio en una revista revisada por pares de acuerdo con la normativa específica de la revista. Se enumerarán los posibles conflictos de intereses. La autoría de las publicaciones se basará en los estándares aceptados contenidos en la directriz "Requisitos uniformes para manuscritos enviados a revistas biomédicas del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas" (http://www.icmje.org/urm_main.html). Cada persona designada como autor habrá contribuido sustancialmente al contenido intelectual (concepción y diseño del estudio; adquisición, análisis e interpretación de datos) y al manuscrito o la revisión incluyendo la aprobación final de la versión a publicar. Para difundir los resultados, los datos se presentarán en congresos científicos nacionales como MUHAS y congresos nacionales de enfermedades no transmisibles. Luego del análisis de los datos, las autoridades sanitarias distritales, regionales y nacionales recibirán una carta con todos los resultados. Si lo solicita, presentaremos los resultados personalmente a las autoridades sanitarias.

Justificación del presupuesto Presupuesto total propuesto 247 064 CHF. 137 236 CHF se utilizarían para salarios, 54 240 CHF para consumibles y 22 450 CHF para costos varios. El presupuesto ha sido aprobado por las oficinas de subvenciones del Instituto de Salud Ifakara y del Swiss TPH. La financiación será proporcionada por Novartis East Africa.

Los costos de los medicamentos básicos para la insuficiencia cardíaca indicados por las pautas serán cubiertos por los participantes o su seguro médico. Novartis proporcionará sacubitril/valsartán dos veces al día durante el período de estudio (un total de 6.664 comprimidos de Uperio 50 mg, 9.996 comprimidos de Uperio 100 mg y 128.520 comprimidos de Uperio 200 mg). En la tabla 1 se muestra el presupuesto detallado

Tabla 1: Presupuesto detallado

Asignación presupuestaria

IHI St Francis Hospital Regional de Referencia Swiss TPH

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