Helsestatus etter bytte av angiotensin-konverterende enzymhemmere eller angiotensinreseptorblokkere til Sacubitril-valsartan hos pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon fra landlige Tanzania: en intervensjonsstudie (ARNI-TZ)

Bakgrunn Ikke-smittsomme sykdommer (NCDs) forårsaker mer enn 40 millioner dødsfall globalt hvert år, og mer enn tre fjerdedeler av dem forekommer i lav- og mellominntektsland. Flertallet av dødsfallene er forårsaket av hjerte- og karsykdommer, som hjertesvikt og hjerneslag (1). Dødeligheten av hjertesvikt er rapportert å være høyest i Afrika, med en ettårs dødelighet på 34 % sammenlignet med 16,5 % i andre lav- og mellominntektsland (2). Arteriell hypertensjon er den vanligste underliggende risikofaktoren for hjertesvikt i Afrika sør for Sahara, også i landlige områder (3, 4). Pasienter er for det meste i avanserte stadier av hjertesvikt, og er ikke under regelmessig behandling (4). Internasjonale retningslinjer anbefaler diuretika, angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere eller angiotensin-neprilysin-hemmere (ARNI), angiotensin 2-reseptorblokkere (ARB), hvis ACE-hemmere ikke tolereres, betablokkere, mineralokortikoidreseptorantagonister og natriumglukose-kotransportør. 2 (SGLT-2)-hemmere for behandling av kronisk hjerte svikt med redusert ejeksjonsfraksjon (5). En intensiv behandlingsstrategi med rask opptitrering av retningslinjerettet kronisk hjertesviktbehandling etter akutt hjertesvikt reduserer symptomene, forbedrer livskvaliteten, reduserer risikoen for alle dødsårsaker og tolereres godt. (6, 7). PARADIGM-studien viste at dersom enalapril 10 mg to ganger daglig i minst 2 uker ble byttet til sacubitril-valsartan hos symptomatiske pasienter med en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≤40 % som hadde vært under stabil hjertesviktbehandling i minst 4 uker var det kombinerte endepunktet for død og sykehusinnleggelse for hjertesvikt signifikant redusert fra 26,5 % til 21,8 % sammenlignet med dersom ACE-hemmeren ble fortsatt (8). I CHAMP-HF, en multisenter observasjonsstudie av amerikanske polikliniske pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF), hadde 35,8 % pasienter startet på ARNI en stor (10 til <20 poeng) eller svært stor (20 poeng og mer ut av 100) forbedring i deres helsestatus uttrykt av Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) sammendragsscore over en median (IQR) på 10,7 (6,7 -11,7) måneders oppfølging, vs 27,5 % av pasientene som ikke startet på ARNI (9, 10). Blant pasienter med HFrEF som ble innlagt på sykehus for akutt dekompensert hjertesvikt, førte initiering av sacubitril/valsartan-behandling til en større reduksjon i N-terminal pro-hjerne-natriuretisk peptid (NT-proBNP) blodkonsentrasjon enn enalaprilbehandling (11). En studie kunne ikke påvise noen rasemessige og etniske forskjeller i reduksjon av NT-proBNP, bedring i helsestatus og revers remodellering hos pasienter med systolisk hjertesvikt behandlet med sacubitril/valsartan (12). Hos pasienter med saltsensitiv hypertensjon var sacubitril/valsartan overlegen valsartan i kontor- og ambulatorisk blodtrykkskontroll, og var assosiert med økt natriurese og diurese (13). Dessuten hadde sacubitril/valsartan en positiv effekt på glykemisk kontroll hos hjertesviktpasienter med diabetes mellitus (14). Det hadde lignende effekt på nyrefunksjon og albuminuri hos pasienter med kronisk nyresvikt sammenlignet med irbesartan (15).

I PARADIGM-studien ble deltakerne rekruttert også i Sør-Afrika (8). Ingen av de andre studiene ble imidlertid gjort i Afrika, og effekten og sikkerheten til sacubitril/valsartan har aldri blitt studert hos afrikanske pasienter utenfor Sør-Afrika. Sacubitril/valsartan er registrert i Tanzania under produktnavnet Uperio®.

Hypotese: Vi antar at overgangen fra en veldosert ACE-hemmer eller ARB til sacubitril/valsartan fører til en bedring av helsetilstanden, til en økning i 6-minutters gangavstand og til en reduksjon av hjernens natriuretiske peptid ( BNP) blodkonsentrasjon, hos symptomatiske pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) fra Afrika sør for Sahara som er under en stabil kronisk hjertesviktbehandling.

Metodestudiedesign Dette er en intervensjonell enkeltsenterstudie før post-enkelsenterstudie med en oppfølging på 10 måneder.

Innstilling Studien vil bli utført ved St Francis Regional Referral Hospital, Ifakara. Dette sykehuset er et henvisningssenter for en befolkning på rundt 1 million mennesker som bor i Kilombero-dalen i landlige Tanzania. Siden 2021 har en hjerte- og lungeklinikk årlig betjent 5000 pasienter med hjerte- eller lungesykdommer. Omfattende ekkokardiografi, elektrokardiografi, lunge-ultralyd og laboratorietester utføres på rutinebasis av et opplært team. Det er etablert en pasientkohort med mer enn 780 pasienter. Sacubitril/valsartan er ennå ikke foreskrevet for pasienter som går på klinikken. Laboratoriet på sykehuset tilbyr kjemi inkludert måling av serum-BNP rutinemessig. Det er et oksygenanlegg, en akuttavdeling som håndterer 90 000 pasienter per år, og en enhet med høy avhengighet som tar seg av 500 pasienter per år på dette sykehuset.

Studiemål

Primært mål Å bestemme andelen deltakere som får en stor (≥10 poeng) eller veldig stor (≥20 poeng) forbedring av Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) sammendragspoeng (minimum 0, maksimum 100) (9), ved 5 uker, 2, 4, 6 og 10 måneder etter bytte fra en ACE-hemmer til sacubitril-valsartan hos symptomatiske deltakere med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) under en stabil hjertesviktbehandling.

Sekundære mål

• 1. For å bestemme endringene i KCCQ oppsummeringspoeng, endringene i New York Heart Association (NYHA) klasse I til IV, og endringene i tilbakelagt distanse i 6-minutters gangtesten fra baseline til 5 uker, 2, 4 , 6 og 10 måneder
• 2. For å bestemme endringen av serum-BNP-konsentrasjonen fra baseline til 10 måneder
• 3. For å bestemme endringen av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) fra baseline til 6 og 10 måneder
• 4. For å bestemme andelen deltakere som oppnår godt kontrollert blodtrykk (dvs. <140/90 mmHg) etter 2 uker, 5 uker og 2, 4, 6 og 10 måneder
• 5, For å bestemme hyppigheten av dødsfall, tap til oppfølging og sykehusinnleggelse innen 10 måneders oppfølgingsperiode.
• 6. For å bestemme frekvensen av hyperkalemi, nedsatt nyrefunksjon, arteriell hypotensjon og angioødem

Utfall

Primært resultat:

Andel deltakere med stor eller veldig stor forbedret KCCQ-oppsummeringspoeng

Sekundære utfall;

1. KCCQ oppsummeringspoeng, NYHA-klassifisering, gått distanse i 6-minutters gangavstandstesten
2. Serum BNP konsentrasjon
3. LVEF
4. Andel deltakere med kontrollert blodtrykk

5. Antall sykehusinnleggelser, dødsfall og tap for oppfølging.

   Sikkerhetsresultater:

6. Antall deltakere med hyperkalemi, nyresvikt (definert som en reduksjon i estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på minst 50 % eller en reduksjon på minst 30 ml per minutt per 1,73 m2 fra tidspunktet for registrering til mindre enn 60 ml per minutt ( 8)) hypotensjon (systolisk blodtrykk <90 mmHg) og angioødem.

Studiedeltakere: Inkluderings- og eksklusjonskriterier Kvalifisert vil være voksne pasienter som besøker hjerte- og lungeklinikken i Ifakara. Alle deltakere vil signere et informert samtykkeskjema.

Inklusjonskriterier Symptomatiske voksne (≥18 år) med hjertesvikt NYHA klasse II-IV og LVEF ≤40 %, behandlet med en ACE-hemmer eller en ARB, betablokker og spironolakton i anbefalte doser i minst 3 måneder, og etterlevelse av denne terapien på minst 80 %.

Eksklusjonskriterier Graviditet, systolisk blodtrykk på mindre enn 95 mmHg, en eGFR under 30 ml per minutt per 1,73 m2 kroppsoverflate, et serumkaliumnivå på mer enn 5,4 mmol per liter eller historie med angioødem eller uakseptable bivirkninger før mottak av ACE-hemmere eller ARB (8); Manglende evne til å signere et informert samtykkeskjema.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsesberegning er basert på funn fra Thomas et al. (10) som rapporterte at 35,8 % av pasientene som fikk ARNI opplevde en stor (≥10-poeng) eller veldig stor (≥20-poeng) forbedring i KCCQ-sammendragsskåren, sammenlignet med 27,5 % av pasientene som ikke startet med ARNI-behandling. Basert på disse effektstørrelsene, beregnet vi at en prøvestørrelse på 238 pasienter ville være nødvendig for å oppdage en statistisk signifikant forskjell med 80 % kraft og en tosidig test på et 5 % signifikansnivå, noe som utgjør en forventet dødelighet på 25 %. eller tap til oppfølging.

Begrunnelse for valg av studiepopulasjon For denne studien har vi valgt lignende inklusjons- og eksklusjonskriterier som ble brukt i den store PARADIGM-studien som viste en fordel med sacubitril/valsartan.

Studieprosedyrer Pasienter vil bli screenet i hjerte- og lungeklinikken ved St Francis regionale henvisningssykehus, og deltakere som allerede er inkludert i pasientkohorten til hjerte- og lungeklinikken vil bli kontaktet og invitert til å delta. Før innmelding vil hjertesviktmedisinering av potensielt kvalifiserte pasienter bli optimalisert (dvs. diuretika tilpasset volumstatus, ACE-hemmere eller ARB, betablokkere og spironolakton økt til høye terapeutiske doser (lisinopril til minst 10 mg én gang daglig eller enalapril minst 10 mg to ganger) per dag, losartan minst 50 mg én gang daglig, karvedilol minst 12,5 mg to ganger daglig eller bisoprolol minst 5 mg én gang daglig, og spironolakton minst 25 mg én gang daglig). Overholdelse vil bli vurdert ved antall pille og egenrapportering.

Nydiagnostiserte ubehandlede pasienter med hjertesvikt vil startes på hjertesviktbehandling, titreres raskt opp (6) og inviteres til reevaluering for innmelding etter 3 måneder. Ved påmelding vil pasienter signere et informert samtykke, og vil bli bedt om å fortsette å følge foreskrevet behandling. Følgende baseline-undersøkelser vil bli gjort: anamnese inkludert overholdelse av medisiner, fysisk undersøkelse inkludert standardisert blodtrykksmåling (16) og oksygenmetning, (KCCQ) oppsummeringspoeng (9), omfattende ekkokardiografi, elektrokardiografi og 6-minutters gangtest vil bli utført. gjøres i henhold til standard driftsprosedyrer. Blodprøver for hemoglobin, tilfeldig glukose, BNP, kreatinin, leverenzymer, HIV og elektrolytter (kalium, natrium, kalsium) vil bli tatt. En 36-timers utvasking av ACE-hemmere før oppstart av ARNI vil bli utført på grunn av risiko for angioødem dersom ARNI startes uten en utvaskingsperiode. ACE-hemmeren eller ARB vil bli byttet til sacubitril/valsartan 50 mg to ganger daglig (24,3 mg sacubitril, 25,7 mg valsartan) i to uker, økt til 100 mg to ganger daglig i tre uker, etterfulgt av 200 mg to ganger daglig (17). Betablokker og spironolakton vil fortsette, og diuretikadoser tilpasses etter klinisk indisert. Oppfølgingsbesøk vil bli gjort etter 2 uker, 5 uker, 2 måneder, 4 måneder, 6 måneder og 10 måneder etter bytte til sacubitril/valsartan inkludert anamnese og fysisk undersøkelse. Etterlevelse av medisiner vil bli vurdert ved antall pille og egenrapportering. KCCQ oppsummeringspoeng og 6-minutters gangtest vil bli utført etter 5 uker, 2-, 4-, 6- og 10 måneder, kreatinin og elektrolytter vil bli målt i serum etter 5 uker, og etter 4- og 10 måneder, og BNP etter 10 måneders oppfølging.

Ekkokardiografi vil bli utført ved 6 måneder og 10 måneders oppfølgingsbesøk. Ekkokardiografen som utfører oppfølgingsekkokardiografi vil bli blindet for resultatet av baseline ekkokardiogrammet (Figur 1) Kostnaden for rutinemessig retningslinjerettet hjertesviktmedisin (diuretika, ACE-hemmere, ARB, betablokker, spironolakton) vil dekkes av helseforsikring eller av deltakeren. Sacubitril-valsartan vil bli levert av Novartis. Transportkostnader for oppfølgingsbesøkene vil bli refundert. Etter endt studie vil sacubitril/valsartan være tilgjengelig for pasientene til en pris som kan sammenlignes med lokalt tilgjengelige ACE-hemmere.

Figur 1: Tidspunkter for påmelding, oppfølgingsbesøk og utførte tester.

Statistisk analyse Deskriptiv statistisk analyse vil bli brukt for å beskrive primære og sekundære utfall. Vi vil beregne andelen deltakere med stor (≥10 poeng) eller svært stor (≥20 poeng) forbedring i KCCQ-oppsummeringsscore fra baseline til etter 5 uker, 2, 4, 6 og 10 måneders oppfølging. Plott som viser den justerte estimerte gjennomsnittlige KCCQ-poengsum og konfidensgrenser over tid fra begrenset kubisk splines-regresjon vil bli presentert. Vi vil beregne medianendringer i KCCQ-oppsummeringsscore, NYHA-klasse, distanse i 6-minutters gangtest, BNP og LVEF fra baseline til etter 5 uker, 2, 4, 6 og 10 måneders oppfølging. Tid til død eller tap for oppfølging vil bli estimert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoder. Alle estimater vil bli rapportert ved bruk av 95 % konfidensintervaller og en p-verdi ≤0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.

Databehandling Alle data vil bli administrert ved hjelp av samme datainnsamlingssystem (RedCap). Data vil lagres ved hjelp av RedCap-serveren til Ifakara Health Institute, ved hjelp av en datamaskin med dobbel passordbeskyttelse. Datautvinning gjøres daglig og lagres på en sikker skylagringstjeneste (IHI-stasjon, og på switchdrive for sikkerhetskopiering (https://drive.switch.ch) kun tilgjengelig for studieteammedlemmer gjennom en brukernavn-passord-autentisering. Dermed kan data håndteres sikkert underveis i prosjektet. Alle mappestrukturer og navnekonvensjoner vil bli generert av de ansvarlige etterforskerne, og alle prosjektmedlemmer vil bli instruert i hvordan de skal fylle ut dataene av de ansvarlige etterforskerne.

Datasikkerhet Sikkerhetsstandarden vil bli adoptert fra ISO 27001-Informasjonssikkerhetsstyring. Alle deltakerdata vil bli anonymisert, og alle data vil være passordsikret. Dermed blir datasikkerheten høy. Alle studierelaterte data vil bli lagret i IHI-serveren i henhold til institusjonsprotokollen.

Etisk godkjenning Protokollen vil bli sendt til Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz, Sveits, den institusjonelle vurderingskomiteen ved Ifakara Health Institute, og den etiske komiteen ved National Institute for Medical Research, Tanzania (NIMR). Pasienter vil kun inkluderes dersom de samtykker og etter å ha signert skriftlig informert samtykke.

Risikoer Sacubitril/Vasartan har blitt studert i store randomiserte kontrollerte studier, og er godkjent av mat- og legemiddeladministrasjoner og registrert over hele verden. I Tanzania er Sacubitril/Valsartan foreskrevet, og registrert under navnet Uperio®. Vi forventer ikke flere bivirkninger enn det som er beskrevet allerede i tidligere studier. Siden om lag 5000 pasienter blir tilsett ved hjerte- og lungeklinikken per år, og vi må inkludere 3 deltakere per uke, tror vi ikke at vi får problemer med å rekruttere alle 238 deltakerne innenfor studieperioden. En annen pandemi kan imidlertid bremse eller avbryte rekrutteringen.

Studiens betydning Til tross for at ARNI har vist seg å være gunstig for pasienter med HFrEF i tidligere studier, ble ingen afrikanere med unntak av noen få personer bosatt i Sør-Afrika inkludert i disse studiene. Før implementering av ARNI i Afrika sør for Sahara, er det nødvendig med data om effekt og sikkerhet av ARNI i den afrikanske befolkningen. Denne intervensjonelle pre-post-studien vil levere denne informasjonen, og oppmuntre interessenter og leger til å implementere og foreskrive denne medisinen i fremtiden.

Studieperiode, tidslinje og milepæler

Studieperiode 30 måneder, inkludert 10 måneders oppfølging:

1. mars 2025 til 30. juni 2027. Figur 2 viser tidslinjen:

Figur 2: Tidslinje

Milepæler Forberedelsesperiode: juli 2024 til februar 2025 Første påmeldte pasient: 1. mars 2025 Siste påmeldte pasient: 31. august 2026 Siste oppfølgingsbesøk: 30. juni 2027

Publiserings- og formidlingspolitikk Det er ment å publisere resultatene av denne studien i et fagfellevurdert tidsskrift i henhold til det tidsskriftspesifikke regelverket. Potensielle interessekonflikter vil bli listet opp. Forfatterskap av publikasjoner vil være basert på aksepterte standarder som finnes i retningslinjen "Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals of the International Committee of Medical Journal Editors" (http://www.icmje.org/urm_main.html). Hver person utpekt som forfatter vil ha bidratt vesentlig til det intellektuelle innholdet (oppfatning og utforming av studien; innhenting, analyse og tolkning av data) og til manuskriptet eller revisjonen inkludert den endelige godkjenningen av versjonen som skal publiseres. For å spre resultatene vil data bli presentert på nasjonale vitenskapelige konferanser som MUHAS, og nasjonal konferanse om ikke-smittsomme sykdommer. Etter dataanalyse vil distrikts-, regionale og nasjonale helsemyndigheter motta et brev med alle resultatene. Ved forespørsel vil vi presentere resultater personlig med helsemyndighetene.

Budsjettbegrunnelse Totalt foreslått Budsjett 247'064 CHF 137'236 CHF vil bli brukt til lønn, 54240 CHF for forbruksvarer og 22450 CHF for diverse kostnader. Budsjettet er godkjent av tilskuddskontorene til Ifakara Health Institute og sveitsiske TPH. Finansiering vil bli gitt av Novartis Øst-Afrika.

Kostnadene for veiledende grunnleggende hjertesviktmedisiner dekkes av deltakerne eller deres helseforsikring. Sacubitril/valsartan to ganger daglig vil bli gitt av Novartis i løpet av studieperioden (totalt 6'664 tabletter Uperio 50mg, 9'996 tabletter Uperio 100mg og 128'520 tabletter Uperio 200mg). Tabell 1 viser detaljert budsjett

Tabell 1: Detaljert budsjett

Budsjettfordeling

IHI St Francis Regional Referral Hospital Swiss TPH

Referanser

1. Organisasjon WH. Ikke-smittsomme sykdommer; https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases. 2023.
2. Dokainish H, Teo K, Zhu J, Roy A, AlHabib KF, ElSayed A, et al. Globale dødelighetsvariasjoner hos pasienter med hjertesvikt: resultater fra den prospektive kohortstudien International Congestive Heart Failure (INTER-CHF). Lancet Glob Health. 2017;5(7):e665-e72.
3. Agbor VN, Essouma M, Ntusi NAB, Nyaga UF, Bigna JJ, Noubiap JJ. Hjertesvikt i Afrika sør for Sahara: En samtidig systematisk oversikt og metaanalyse. Int J Cardiol. 2018;257:207-15.
4. Raphael DM, Roos L, Myovela V, McHomvu E, Namamba J, Kilindimo S, et al. Hjertesykdommer og ekkokardiografi i landlige Tanzania: Forekomst, egenskaper og etiologier av undervurderte hjertepatologier. PLoS One. 2018;13(12):e0208931.
5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Retningslinjer for diagnose og behandling av akutt og kronisk hjertesvikt. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.
6. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G, et al. Sikkerhet, toleranse og effekt av opptitrering av retningslinjestyrte medisinske terapier for akutt hjertesvikt (STRONG-HF): en multinasjonal, åpen, randomisert studie. Lancet. 2022;400(10367):1938-52.
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2023 Fokusert oppdatering av 2021 ESC-retningslinjene for diagnose og behandling av akutt og kronisk hjertesvikt. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin-neprilysin-hemming versus enalapril ved hjertesvikt. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
9. Green CP, Porter CB, Bresnahan DR, Spertus JA. Utvikling og evaluering av Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: et nytt helsestatusmål for hjertesvikt. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1245-55.
10. Thomas M, Khariton Y, Fonarow GC, Arnold SV, Hill L, Nassif ME, et al. Sammenheng mellom sacubitril/valsartan-initiering og reelle helsestatusbaner over 18 måneder ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon. ESC hjertesvikt. 2021;8(4):2670-8.
11. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K, et al. Angiotensin-neprilysin-hemming ved akutt dekompensert hjertesvikt. N Engl J Med. 2019;380(6):539-48.
12. Ibrahim NE, Pina IL, Camacho A, Bapat D, Felker GM, Maisel AS, et al. Rase- og etniske forskjeller i biomarkører, helsestatus og hjerteremodellering hos pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon behandlet med Sacubitril/Valsartan. Circ hjertesvikt. 2020.
13. Wang TD, Tan RS, Lee HY, Ihm SH, Rhee MY, Tomlinson B, et al. Effekter av Sacubitril/Valsartan (LCZ696) på natriurese, diurese, blodtrykk og NT-proBNP ved saltsensitiv hypertensjon. Hypertensjon. 2017;69(1):32-41.
14. Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, Seely EW, Packer M, Zile MR, et al. Effekt av sacubitril/valsartan versus enalapril på glykemisk kontroll hos pasienter med hjertesvikt og diabetes: en post-hoc-analyse fra PARADIGM-HF-studien. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):333-40.
15. Haynes R, Judge PK, Staplin N, Herrington WG, Storey BC, Bethel A, et al. Effekter av Sacubitril/Valsartan versus Irbesartan hos pasienter med kronisk nyresykdom. Sirkulasjon. 2018;138(15):1505-14.
16. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A, et al. 2023 ESH-retningslinjer for håndtering av arteriell hypertensjon Task Force for håndtering av arteriell hypertensjon til European Society of Hypertension: Godkjent av International Society of Hypertension (ISH) og European Renal Association (ERA). J Hypertens. 2023;41(12):1874-2071.
17. Senni M, McMurray JJ, Wachter R, McIntyre HF, Reyes A, Majercak I, et al. Initiering av sacubitril/valsartan (LCZ696) ved hjertesvikt: resultater av TITRERING, en dobbeltblind, randomisert sammenligning av to opptitreringsregimer. Eur J Hjertesvikt. 2016;18(9):1193-202.