탄자니아 시골 지역의 박출률 감소 심부전 환자에서 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제를 사쿠비트릴-발사르탄으로 전환한 후의 건강 상태: 중재적 연구 (ARNI-TZ)

배경 비전염성 질병(NCD)은 매년 전 세계적으로 4천만 명 이상의 사망을 초래하며, 그 중 4분의 3 이상이 저소득 및 중간 소득 국가에서 발생합니다. 사망의 대부분은 심부전 및 뇌졸중과 같은 심혈관 질환으로 인해 발생합니다(1). 심부전으로 인한 사망률은 아프리카에서 가장 높은 것으로 보고되었으며, 1년 사망률은 34%로 다른 저소득 및 중간 소득 국가의 16.5%와 비교됩니다(2). 동맥 고혈압은 사하라 이남 아프리카와 시골 지역에서도 심부전의 가장 흔한 기본 위험 요소입니다(3, 4). 환자는 대부분 심부전의 진행 단계에 있으며 정기적인 치료를 받고 있지 않습니다(4). 국제 가이드라인에서는 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신-네프릴리신 억제제(ARNI), 안지오텐신 2 수용체 차단제(ARB)(ACE 억제제에 내약성이 없는 경우 베타 차단제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제 및 나트륨 포도당 보조수송체)를 권장합니다. 박출률이 감소된 만성 심부전 치료를 위한 2(SGLT-2) 억제제(5). 급성 심부전 후 지침에 따른 만성 심부전 치료의 신속한 증량을 통한 집중 치료 전략은 증상을 감소시키고, 삶의 질을 향상시키며, 모든 원인으로 인한 사망 위험을 감소시키며, 내약성이 우수합니다. (6, 7). PARADIGM 연구에서는 적어도 2주 동안 1일 2회 에날라프릴 10mg을 최소 2주 동안 안정 심부전 치료를 받고 있는 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하인 증상이 있는 환자에서 사쿠비트릴-발사르탄으로 전환한 경우를 보여주었습니다. 4주차에는 심부전으로 인한 사망 및 입원의 종합 평가변수가 ACE 억제제를 지속한 경우에 비해 26.5%에서 21.8%로 크게 감소했습니다. (8). 박출률 감소 심부전(HFrEF)을 앓고 있는 미국 외래환자에 대한 다기관 관찰 연구인 CHAMP-HF에서 ARNI 치료를 시작한 환자의 35.8%는 크거나(10~<20점) 매우 큰(20점 이상) 증상을 보였습니다. 100) 캔자스시티 심근병증 설문지(KCCQ) 요약 점수로 표현된 건강 상태의 개선(IQR) 중앙값 10.7 (6.7~11.7)개월의 추적 관찰, ARNI를 시작하지 않은 환자의 27.5%(9, 10). 급성 비대상성 심부전으로 입원한 HFrEF 환자에서 sacubitril/valsartan 치료 시작은 enalapril 치료보다 N 말단 전뇌 나트륨 이뇨 펩타이드(NT-proBNP) 혈중 농도의 더 큰 감소를 가져왔습니다(11). 한 연구에서는 sacubitril/valsartan으로 치료한 수축기 심부전 환자의 NT-proBNP 감소, 건강 상태 개선 및 역 리모델링에서 인종적, 민족적 차이를 발견할 수 없었습니다(12). 염분 민감성 고혈압 환자에서 sacubitril/valsartan은 진료실 및 보행 혈압 조절에서 발사르탄보다 우수했으며 나트륨 이뇨 및 이뇨 증가와 관련이 있었습니다(13). 더욱이, 사쿠비트릴/발사르탄은 당뇨병이 있는 심부전 환자의 혈당 조절에 긍정적인 영향을 미쳤습니다(14). Irbesartan과 비교하여 만성 신부전 환자의 신장 기능 및 알부민뇨에 유사한 효과를 나타냈습니다(15).

PARADIGM 시험에서는 남아프리카에서도 참가자가 모집되었습니다(8). 그러나 다른 연구는 아프리카에서 수행되지 않았으며 사쿠비트릴/발사르탄의 효능과 안전성은 남아프리카 이외의 아프리카 환자를 대상으로 연구된 적이 없습니다. Sacubitril/valsartan은 탄자니아에서 Uperio®라는 제품명으로 등록되어 있습니다.

가설: 우리는 잘 투여된 ACE 억제제 또는 ARB에서 sacubitril/valsartan으로 전환하면 건강 상태가 개선되고 6분 보행 거리가 증가하며 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드가 감소한다는 가설을 세웁니다. 안정적인 만성 심부전 치료를 받고 있는 사하라 이남 아프리카 출신의 박출률 감소 심부전(HFrEF) 증상이 있는 환자의 BNP) 혈중 농도.

방법 연구 설계 이것은 10개월의 추적 관찰이 포함된 중재적 단일 센터 사전 사후 단일 센터 연구입니다.

설정 연구는 Ifakara의 St Francis 지역 추천 병원에서 수행됩니다. 이 병원은 탄자니아 시골의 킬롬베로 계곡에 거주하는 약 100만 명의 인구를 위한 의뢰 센터입니다. 2021년부터 심장 및 폐 클리닉은 매년 5,000명의 심장 또는 폐 질환 환자에게 서비스를 제공해 왔습니다. 포괄적인 심장초음파검사, 심전도검사, 폐초음파 및 실험실 검사는 숙련된 팀에 의해 정기적으로 수행됩니다. 780명 이상의 환자를 포함하는 환자 코호트가 확립되었습니다. Sacubitril/valsartan은 아직 클리닉에 참석하는 환자에게 처방되지 않았습니다. 병원 연구실에서는 정기적으로 혈청-BNP 측정을 포함한 화학 서비스를 제공합니다. 이 병원에는 산소 공장, 연간 90,000명의 환자를 관리하는 응급실, 연간 500명의 환자를 돌보는 의존도가 높은 부서가 있습니다.

연구 목표

1차 목표 KCCQ(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) 요약 점수(최소 0, 최대 100)(9)에서 큰(≥10점) 또는 매우 큰(≥20점) 개선을 얻은 참가자의 비율을 5점에서 결정합니다. 박출률이 감소된 심부전 증상이 있는 참가자에서 ACE 억제제를 사쿠비트릴-발사르탄으로 전환한 지 2주, 4, 6, 10개월 후 (HFrEF) 안정적인 심부전 치료를 받고 있습니다.

보조 목표

• 1. KCCQ 요약 점수의 변화, 뉴욕심장협회(NYHA) class I~IV의 변화, 기준선에서 5주까지 6분 걷기 테스트에서 커버한 거리의 변화를 알아보기 위해, 2, 4 , 6개월 및 10개월
• 2. 베이스라인에서 10개월까지 혈청-BNP 농도의 변화를 확인하기 위해
• 3. 기준선에서 6개월 및 10개월까지 좌심실 박출률(LVEF)의 변화를 확인하기 위해
• 4. 2주, 5주, 2, 4, 6, 10개월 후에 잘 조절된 혈압(예: <140/90mmHg)을 달성한 참가자의 비율을 결정합니다.
• 5, 추적 관찰 기간 10개월 이내에 사망 빈도, 추적 관찰 손실 및 입원 빈도를 확인합니다.
• 6. 고칼륨혈증, 신기능 저하, 동맥저혈압, 혈관부종의 빈도를 확인하기 위해

결과

주요 결과:

KCCQ 요약 점수가 크거나 매우 크게 향상된 참가자 비율

2차 결과

1. KCCQ 요약 점수, NYHA 분류, 6분 도보 거리 테스트의 보행 거리
2. 혈청 BNP 농도
3. LVEF
4. 혈압을 조절한 참가자의 비율

5. 입원, 사망, 후속조치 손실 건수입니다.

   안전 결과:

6. 고칼륨혈증, 신부전(예상 사구체 여과율(eGFR)이 최소 50% 감소하거나 등록 시점부터 분당 60ml 미만으로 1.73m2당 분당 최소 30ml 감소로 정의되는 참가자 수( 8)) 저혈압(수축기 혈압 <90mmHg) 및 혈관 부종.

연구 참가자: 포함 및 제외 기준 이파카라(Ifakara)의 심장 및 폐 클리닉을 방문하는 성인 환자가 적격합니다. 모든 참가자는 사전 동의서에 서명합니다.

포함 기준 심부전 NYHA 클래스 II-IV 및 LVEF가 40% 이하인 증상이 있는 성인(≥18세), 권장 용량으로 최소 3개월 동안 ACE 억제제 또는 ARB, 베타 차단제 및 스피로노락톤으로 치료 이 치료법에 대한 순응도는 최소 80%입니다.

제외 기준 임신, 95mmHg 미만의 수축기 혈압, 체표면적 1.73m2당 분당 30ml 미만의 eGFR, 리터당 5.4mmol 이상의 혈청 칼륨 수준 또는 혈관 부종의 병력 또는 이전에 허용할 수 없는 부작용의 병력 ACE 억제제 또는 ARB 수령(8), 사전 동의서에 서명할 수 없음.

표본 크기 표본 크기 계산은 Thomas et al.의 연구 결과를 기반으로 합니다. (10) ARNI 치료를 받은 환자의 35.8%가 KCCQ 요약 점수에서 큰(≥10점) 또는 매우 큰(≥20점) 개선을 경험한 반면 ARNI 치료를 시작하지 않은 환자의 27.5%가 경험했다고 보고했습니다. 이러한 효과 크기를 기반으로 우리는 80% 검정력으로 통계적으로 유의한 차이를 탐지하고 5% 유의 수준에서 양측 검정을 수행하여 25%의 예상 사망률을 고려하려면 238명의 환자의 표본 크기가 필요하다는 것을 계산했습니다. 또는 후속 조치가 손실됩니다.

연구 집단 선택의 타당성 이 연구를 위해 우리는 sacubitril/valsartan의 이점을 보여주는 대규모 PARADIGM 시험에서 사용된 유사한 포함 및 제외 기준을 선택했습니다.

연구 절차 환자는 St Francis 지역 추천 병원의 심장 및 폐 클리닉에서 검사를 받게 되며 이미 심장 및 폐 클리닉의 환자 코호트에 포함된 참가자에게 연락하여 참여하도록 초대됩니다. 등록 전에 잠재적으로 적합한 환자의 심부전 약물은 최적화됩니다(예: 용적 상태에 적합한 이뇨제, ACE 억제제 또는 ARB, 베타차단제, 스피로노락톤을 고용량 치료 용량으로 증가(리시노프릴을 1일 1회 최소 10mg 또는 에날라프릴을 1일 1회 최소 10mg 또는 2회 이상) 하루에 로사르탄 1일 1회 최소 50mg, 카베딜롤 1일 2회 최소 12.5mg 또는 비소프롤롤 최소 5mg을 1일 1회, 스피로노락톤을 1일 1회 최소 25mg). 순응도는 알약 개수와 자가 보고를 통해 평가됩니다.

새로 진단된 치료받지 않은 심부전 환자는 심부전 치료를 시작하고 신속하게 증량하며(6) 3개월 후에 등록을 위해 재평가를 받게 됩니다. 등록 시 환자는 사전 동의서에 서명하고 처방된 치료법을 계속 준수하도록 지시받습니다. 다음과 같은 기본 검사가 수행됩니다: 약물 준수를 포함한 병력 조사, 표준화된 혈압 측정(16) 및 산소 포화도(KCCQ) 요약 점수(9)를 포함한 신체 검사, 종합 심장 초음파 검사, 심전도 검사 및 6분 걷기 테스트 표준 운영 절차에 따라 수행되어야 합니다. 헤모글로빈, 무작위 포도당, BNP, 크레아티닌, 간 효소, HIV 및 전해질(칼륨, 나트륨, 칼슘)에 대한 혈액 샘플을 채취합니다. ARNI를 휴약 기간 없이 시작할 경우 혈관 부종의 위험이 있으므로 ARNI를 시작하기 전 36시간 동안 ACE 억제제를 휴약해야 합니다. ACE 억제제 또는 ARB는 2주 동안 sacubitril/valsartan 50mg 1일 2회(24.3mg sacubitril, 25.7mg valsartan)로 전환하고, 3주 동안 100mg 1일 2회로 증량한 후 200mg 1일 2회 투여할 예정이다(17). 베타차단제와 스피로노락톤은 계속 투여할 것이며, 임상적 지시에 따라 이뇨제 용량을 조정할 것입니다. 추적관찰은 사쿠비트릴/발사르탄으로 전환한 후 2주, 5주, 2개월, 4개월, 6개월, 10개월 후에 병력청취와 신체검사를 포함해 추적관찰을 실시한다. 약물 복용 순응도는 알약 개수와 자가 보고를 통해 평가됩니다. KCCQ 요약 점수와 6분 걷기 검사는 5주, 2, 4, 6, 10개월 후에 실시하고, 크레아티닌과 전해질은 5주 후, 4, 10개월 후에 혈청에서 측정하며, 10개월 간의 추적 관찰 후 BNP.

심장초음파검사는 6개월 및 10개월 후속 방문에서 수행됩니다. 후속 심장초음파검사를 실시하는 심장초음파검사자는 기본 심장초음파 결과를 보지 못하게 됩니다(그림 1). 일상적인 지침에 따른 심부전 약물(이뇨제, ACE 억제제, ARB, 베타차단제, 스피로노락톤)에 대한 비용은 건강 보험에서 보장됩니다. 또는 참가자에 의해. 사쿠비트릴-발사르탄은 노바티스가 제공할 예정이다. 후속 방문에 대한 교통비는 상환됩니다. 연구가 끝난 후, 사쿠비트릴/발사르탄은 현지에서 사용 가능한 ACE 억제제와 비슷한 가격으로 환자에게 제공될 것입니다.

그림 1: 등록, 후속 방문 및 테스트 완료 시점.

통계 분석 기술 통계 분석을 사용하여 1차 및 2차 결과를 설명합니다. 기준선부터 5주, 2개월, 4개월, 6개월, 10개월 추적 관찰 후 KCCQ 요약 점수가 크게(≥10점) 또는 매우 크게(≥20점) 개선된 참가자의 비율을 계산합니다. 제한된 3차 스플라인 회귀로부터 시간 경과에 따른 조정된 추정 평균 KCCQ 점수와 신뢰 한계를 표시하는 플롯이 표시됩니다. KCCQ 요약 점수, NYHA 클래스, 6분 걷기 테스트의 거리, BNP 및 LVEF의 중앙값 변화를 기준선에서 추적 관찰 5주, 2, 4, 6 및 10개월 후까지 계산합니다. 사망까지의 시간 또는 후속 조치에 대한 손실은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 추정됩니다. 모든 추정치는 95% 신뢰구간을 사용하여 보고되며 p값이 0.05 이하이면 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

데이터 관리 모든 데이터는 동일한 데이터 수집 시스템(RedCap)을 사용하여 관리됩니다. 데이터는 이중 비밀번호 보호 기능이 있는 컴퓨터를 사용하여 Ifakara Health Institute의 RedCap 서버를 사용하여 저장됩니다. 데이터 추출은 매일 이루어지며 안전한 클라우드 스토리지 서비스(IHI-drive, 백업용 스위치 드라이브(https://drive.switch.ch))에 저장됩니다. 사용자 이름-비밀번호 인증을 통해 연구 팀 구성원만 접근할 수 있습니다. 따라서 프로젝트 진행 중에 데이터를 안전하게 처리할 수 있습니다. 모든 폴더 구조와 명명 규칙은 담당 조사관이 생성하며, 모든 프로젝트 구성원은 담당 조사관으로부터 데이터를 입력하는 방법을 안내받습니다.

데이터 보안 보안 표준은 ISO 27001 정보 보안 관리에서 채택됩니다. 모든 참가자 데이터는 익명화되며 모든 데이터는 비밀번호로 보호됩니다. 따라서 데이터 보안이 높아집니다. 모든 연구 관련 데이터는 기관 프로토콜에 따라 IHI 서버에 저장됩니다.

윤리적 허가 이 프로토콜은 스위스의 Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz, Ifakara 보건 연구소의 기관 검토 위원회, 탄자니아 국립 의학 연구 연구소(NIMR)의 윤리 위원회에 제출됩니다. 환자가 동의하고 서면 동의서에 서명한 경우에만 환자가 포함됩니다.

위험 Sacubitril/Vasartan은 대규모 무작위 대조 시험에서 연구되었으며 식품의약국의 승인을 받았으며 전 세계적으로 등록되었습니다. 탄자니아에서는 Sacubitril/Valsartan이 처방되고 Uperio®라는 이름으로 등록됩니다. 우리는 이전 임상시험에서 이미 설명한 것보다 더 많은 부작용을 예상하지 않습니다. 심장폐클리닉에서는 연간 약 5000명의 환자를 진료하고, 주당 3명의 참가자를 포함해야 하기 때문에 연구 기간 내에 238명의 참가자를 모두 모집하는 데 문제가 없을 것이라고 생각합니다. 그러나 또 다른 전염병이 채용을 늦추거나 중단할 수 있습니다.

연구의 중요성 이전 연구에서 ARNI가 HFrEF 환자에게 유익한 것으로 나타났음에도 불구하고 남아프리카에 거주하는 소수의 사람들을 제외하고는 아프리카인이 이 연구에 포함되지 않았습니다. 사하라 이남 아프리카에서 ARNI를 구현하기 전에 아프리카 인구에서 ARNI의 효능과 안전성에 대한 데이터가 필요합니다. 이 중재적 사전 사후 연구는 이 정보를 제공하여 이해관계자와 의사가 향후 이 약물을 시행하고 처방하도록 장려할 것입니다.

연구 기간, 일정 및 마일스톤

연구 기간은 10개월의 후속 조치를 포함하여 30개월입니다.

2025년 3월 1일부터 2027년 6월 30일까지. 그림 2는 타임라인을 보여줍니다.

그림 2: 타임라인

연대표 준비기간 : 2024년 7월 ~ 2025년 2월 첫 환자 등록 : 2025년 3월 1일 최종 환자 등록 : 2026년 8월 31일 최종 추적 방문 : 2027년 6월 30일

출판 및 보급 정책 본 연구의 결과를 저널별 규정에 따라 피어 리뷰 저널에 출판하고자 합니다. 잠재적인 이해 상충이 나열됩니다. 출판물의 저자는 "국제 의학 저널 편집자 위원회의 생물 의학 저널에 제출된 원고에 대한 통일 요구 사항"(http://www.icmje.org/urm_main.html) 지침에 포함된 승인된 표준을 기반으로 합니다. 저자로 지정된 각 사람은 지적 내용(연구의 개념 및 설계, 데이터 수집, 분석 및 해석)과 원고 또는 출판될 버전의 최종 승인을 포함한 개정에 실질적으로 기여한 것입니다. 연구결과를 전파하기 위해 MUHAS 등 국가학술대회, 전국 비전염성질환학회 등에서 자료를 발표할 예정이다. 데이터 분석 후 지역, 지역 및 국가 보건 당국은 모든 결과가 포함된 서신을 받게 됩니다. 요청이 있을 경우 보건 당국에 결과를 개인적으로 제시해 드립니다.

예산 정당성 제안된 총 예산 247'064 CHF 137'236 CHF는 급여로, 54240 CHF는 소모품으로, 22450 CHF는 기타 비용으로 사용됩니다. 예산은 Ifakara 보건 연구소와 스위스 TPH의 보조금 사무소에서 승인되었습니다. 자금은 Novartis East Africa에서 제공됩니다.

지침에 따른 기본 심부전 약물 비용은 참가자 또는 건강 보험에서 부담합니다. 사쿠비트릴/발사르탄은 연구 기간 동안 노바티스에 의해 하루 2회 제공됩니다(총 6,664개의 정제 Uperio 50mg, 9,996개의 정제 Uperio 100mg 및 128'520개의 정제 Uperio 200mg). 표 1은 세부예산을 보여준다.

표 1: 세부 예산

예산 배분

IHI 세인트 프란시스 지역 추천 병원 스위스 TPH

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