Stan zdrowia po zmianie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę lub blokerów receptora angiotensyny na sakubitryl-walsartan u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową z wiejskiej Tanzanii: badanie interwencyjne (ARNI-TZ)

Kontekst Choroby niezakaźne (NCD) są przyczyną ponad 40 milionów zgonów na całym świecie każdego roku, a ponad trzy czwarte z nich ma miejsce w krajach o niskich i średnich dochodach. Większość zgonów jest spowodowana chorobami układu krążenia, takimi jak niewydolność serca i udar (1). Według doniesień najwyższa śmiertelność z powodu niewydolności serca występuje w Afryce, gdzie śmiertelność w ciągu jednego roku wynosi 34% w porównaniu z 16,5% w innych krajach o niskich i średnich dochodach (2). Nadciśnienie tętnicze jest najczęstszym podstawowym czynnikiem ryzyka niewydolności serca w Afryce Subsaharyjskiej, także na obszarach wiejskich (3, 4). Pacjenci przeważnie są w zaawansowanym stadium niewydolności serca i nie są poddawani regularnemu leczeniu (4). Międzynarodowe wytyczne zalecają leki moczopędne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub inhibitory angiotensyny-neprylizyny (ARNI), blokery receptora angiotensyny 2 (ARB), jeśli inhibitory ACE nie są tolerowane, beta-blokery, antagoniści receptora mineralokortykoidów i kotransporter sodu i glukozy 2 (SGLT-2) do leczenia przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (5). Strategia intensywnego leczenia obejmująca szybkie zwiększanie dawki zgodnej z wytycznymi terapii przewlekłej niewydolności serca po ostrej niewydolności serca zmniejsza objawy, poprawia jakość życia, zmniejsza ryzyko śmierci ze wszystkich przyczyn i jest dobrze tolerowana. (6, 7). Badanie PARADIGM wykazało, że w przypadku zmiany enalaprylu w dawce 10 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2 tygodnie na sakubitryl-walsartan u objawowych pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤40%, którzy byli leczeni ze stabilną niewydolnością serca przez co najmniej 4 tygodniach łączny punkt końcowy obejmujący zgon i hospitalizację z powodu niewydolności serca został znacząco zmniejszony z 26,5% do 21,8% w porównaniu z leczeniem ACE kontynuowano leczenie inhibitorem (8). W wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym CHAMP-HF obejmującym amerykańskich pacjentów ambulatoryjnych z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF), u 35,8% pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ARNI, stwierdzono duży (10 do <20 punktów) lub bardzo duży (20 i więcej punktów z zakresu 100) poprawa stanu zdrowia wyrażona sumarycznym wynikiem Kwestionariusza Kardiomiopatii Kansas City (KCCQ) powyżej mediany (IQR) wynoszącej 10,7 (6,7 -11,7) miesięcy obserwacji w porównaniu z 27,5% pacjentów, którzy nie rozpoczęli leczenia ARNI (9, 10). Wśród pacjentów z HFrEF hospitalizowanych z powodu ostrej niewyrównanej niewydolności serca rozpoczęcie leczenia sakubitrylem/walsartanem doprowadziło do większego zmniejszenia stężenia N-końcowego promózgowego peptydu natriuretycznego (NT-proBNP) we krwi niż leczenie enalaprylem (11). W jednym badaniu nie wykazano żadnych różnic rasowych ani etnicznych w zakresie zmniejszenia stężenia NT-proBNP, poprawy stanu zdrowia i odwrotnej przebudowy u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca leczonych sakubitrylem/walsartanem (12). U pacjentów z nadciśnieniem wrażliwym na sól sakubitril/walsartan był skuteczniejszy niż walsartan w kontroli ciśnienia krwi w gabinecie i w warunkach ambulatoryjnych oraz wiązał się ze zwiększoną natriurezą i diurezą (13). Ponadto sakubitril/walsartan miał pozytywny wpływ na kontrolę glikemii u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą (14). Miał podobny wpływ na czynność nerek i albuminurię u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w porównaniu do irbesartanu (15).

Do badania PARADIGM uczestnicy byli rekrutowani także w Republice Południowej Afryki (8). Jednakże żadnego z pozostałych badań nie przeprowadzono w Afryce, a skuteczności i bezpieczeństwa sakubitrylu/walsartanu nigdy nie badano u pacjentów afrykańskich poza Afryką Południową. Sacubitril/walsartan jest zarejestrowany w Tanzanii pod nazwą produktu Uperio®.

Hipoteza: Stawiamy hipotezę, że przejście z dobrze dawkowanego inhibitora ACE lub ARB na sakubitryl/walsartan prowadzi do poprawy stanu zdrowia, wydłużenia dystansu 6-minutowego marszu i zmniejszenia stężenia peptydu natriuretycznego w mózgu ( BNP) we krwi u objawowych pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) z Afryki Subsaharyjskiej, którzy są poddawani stabilnej terapii przewlekłej niewydolności serca.

Metody Projekt badania Jest to jednoośrodkowe, interwencyjne badanie przed i po, prowadzone w jednym ośrodku, z okresem obserwacji wynoszącym 10 miesięcy.

Miejsce badania Badanie zostanie przeprowadzone w regionalnym szpitalu referencyjnym św. Franciszka w Ifakara. Szpital ten jest ośrodkiem referencyjnym dla populacji około 1 miliona osób mieszkających w dolinie Kilombero na obszarach wiejskich Tanzanii. Od 2021 roku Poradnia Serca i Płuc obsługuje rocznie 5000 pacjentów z chorobami serca lub płuc. Kompleksowe badania echokardiograficzne, elektrokardiograficzne, USG płuc i badania laboratoryjne wykonywane są rutynowo przez przeszkolony zespół. Utworzono kohortę pacjentów obejmującą ponad 780 pacjentów. Sacubitril/walsartan nie jest jeszcze przepisywany pacjentom zgłaszającym się do kliniki. Laboratorium szpitala oferuje rutynowe badania chemiczne obejmujące pomiary poziomu BNP w surowicy. W szpitalu znajduje się tlenownia, oddział ratunkowy, w którym przyjmuje się 90 000 pacjentów rocznie oraz oddział intensywnego nadzoru, w którym opiekuje się 500 pacjentami rocznie.

Cele badania

Cel główny Określenie odsetka uczestników, którzy uzyskali dużą (≥10 punktów) lub bardzo dużą (≥20 punktów) poprawę podsumowującego wyniku w kwestionariuszu KCCQ (minimum 0, maksymalnie 100) (9), na poziomie 5 tygodnie, 2, 4, 6 i 10 miesięcy po zmianie inhibitora ACE na sakubitryl-walsartan u objawowych uczestników z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) w ramach stabilnej terapii niewydolności serca.

Cele drugorzędne

• 1. Określenie zmian w sumarycznym wyniku KCCQ, zmian w klasie I–IV według New York Heart Association (NYHA) oraz zmian w dystansie pokonanym w 6-minutowym teście marszu od wartości początkowej do 5 tygodni, 2, 4 , 6 i 10 miesięcy
• 2. Określenie zmiany stężenia BNP w surowicy od wartości wyjściowej do 10 miesięcy
• 3. Aby określić zmianę frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) od wartości wyjściowej do 6 i 10 miesięcy
• 4. Określenie odsetka uczestników, którzy osiągnęli dobrze kontrolowane ciśnienie krwi (tj. <140/90 mmHg) po 2 tygodniach, 5 tygodniach oraz 2, 4, 6 i 10 miesiącach
• 5, Aby określić częstotliwość zgonów, strat w okresie obserwacji i hospitalizacji w ciągu 10-miesięcznego okresu obserwacji.
• 6. Określenie częstości występowania hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek, niedociśnienia tętniczego i obrzęku naczynioruchowego

Wyniki

Główny wynik:

Odsetek uczestników z dużą lub bardzo dużą poprawą wyniku podsumowującego KCCQ

Wyniki wtórne;

1. Sumaryczny wynik KCCQ, klasyfikacja NYHA, dystans przebyty w 6-minutowym teście odległości marszu
2. Stężenie BNP w surowicy
3. LVEF
4. Odsetek uczestników z kontrolowanym ciśnieniem krwi

5. Liczba hospitalizacji, zgonów i strat w okresie obserwacji.

   Wyniki bezpieczeństwa:

6. Liczba uczestników z hiperkaliemią i niewydolnością nerek (definiowaną jako zmniejszenie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) o co najmniej 50% lub zmniejszenie o co najmniej 30 ml na minutę na 1,73 m2 od chwili włączenia do badania do mniej niż 60 ml na minutę ( 8)) niedociśnienie (skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg) i obrzęk naczynioruchowy.

Uczestnicy badania: Kryteria włączenia i wyłączenia Kwalifikującymi się będą dorośli pacjenci odwiedzający klinikę kardiologiczną i płucną w Ifakara. Wszyscy uczestnicy podpiszą formularz świadomej zgody.

Kryteria włączenia Dorośli z objawami (≥18 lat) z niewydolnością serca II-IV stopnia według NYHA i LVEF ≤40%, leczeni inhibitorem ACE lub ARB, beta-blokerem i spironolaktonem w zalecanych dawkach przez co najmniej 3 miesiące oraz przestrzeganie tej terapii co najmniej w 80%.

Kryteria wykluczenia Ciąża, skurczowe ciśnienie krwi poniżej 95 mmHg, eGFR poniżej 30 ml na minutę na 1,73 m2 powierzchni ciała, stężenie potasu w surowicy powyżej 5,4 mmol na litr lub obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie lub niedopuszczalne skutki uboczne przed przyjmowanie inhibitorów ACE lub ARB (8); Brak możliwości podpisania formularza świadomej zgody.

Wielkość próby Obliczenie wielkości próby opiera się na ustaleniach Thomasa i in. (10) podali, że 35,8% pacjentów otrzymujących ARNI doświadczyło dużej (≥10 punktów) lub bardzo dużej (≥20 punktów) poprawy sumarycznego wyniku KCCQ w porównaniu z 27,5% pacjentów nierozpoczętych terapii ARNI. Na podstawie tych wielkości efektu obliczyliśmy, że do wykrycia statystycznie istotnej różnicy przy mocy 80% i dwustronnym teście na poziomie istotności 5% wymagana byłaby próba licząca 238 pacjentów, co odpowiada oczekiwanej śmiertelności na poziomie 25%. lub utratę dalszych działań.

Uzasadnienie wyboru populacji do badania Na potrzeby tego badania wybraliśmy podobne kryteria włączenia i wyłączenia, jakie zastosowano w dużym badaniu PARADIGM, wykazującym korzyść ze stosowania sakubitrylu/walsartanu.

Procedury badania Pacjenci zostaną poddani badaniom przesiewowym w Klinice Serca i Płuc Regionalnego Szpitala Referencyjnego św. Franciszka, a uczestnicy już uwzględnieni w kohorcie pacjentów Kliniki Serca i Płuc zostaną skontaktowani i zaproszeni do udziału. Przed włączeniem do badania zoptymalizowane zostanie leczenie niewydolności serca u potencjalnie kwalifikujących się pacjentów (tj. leki moczopędne dostosowane do stanu objętości krwi, inhibitory ACE lub ARB, beta-blokery i spironolakton zwiększone do wysokich dawek terapeutycznych (lizynopryl do co najmniej 10 mg raz na dobę lub enalapryl co najmniej 10 mg dwa razy na dobę) dziennie, losartan co najmniej 50 mg raz na dobę, karwedilol co najmniej 12,5 mg dwa razy na dobę lub bisoprolol co najmniej 5 mg raz na dobę i spironolakton co najmniej 25 mg raz na dobę). Przestrzeganie zaleceń będzie oceniane na podstawie liczby tabletek i samoopisu.

Nowo zdiagnozowani, nieleczeni pacjenci z niewydolnością serca będą rozpoczynać leczenie niewydolności serca, które następnie będzie szybko zwiększane (6) i zapraszane do ponownej oceny w celu włączenia po 3 miesiącach. Podczas rejestracji pacjenci podpiszą świadomą zgodę i zostaną poinstruowani, aby nadal przestrzegać przepisanej terapii. Przeprowadzone zostaną następujące podstawowe badania: wywiad, w tym przestrzeganie zaleceń lekarskich, badanie przedmiotowe, w tym standaryzowany pomiar ciśnienia krwi (16) i saturacji krwi tlenem, sumaryczna punktacja (KCCQ) (9), kompleksowa echokardiografia, elektrokardiografia i 6-minutowy test marszu. należy wykonać zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi. Zostaną pobrane próbki krwi na obecność hemoglobiny, losowej glukozy, BNP, kreatyniny, enzymów wątrobowych, wirusa HIV i elektrolitów (potasu, sodu, wapnia). Przed rozpoczęciem ARNI zostanie przeprowadzone 36-godzinne wypłukanie inhibitorów ACE ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego, jeśli ARNI zostanie rozpoczęte bez okresu wypłukania. Inhibitor ACE lub ARB zostanie zmieniony na sakubitryl/walsartan w dawce 50 mg dwa razy na dobę (24,3 mg sakubitrylu, 25,7 mg walsartanu) przez dwa tygodnie, dawkę zwiększoną do 100 mg dwa razy na dobę przez trzy tygodnie, a następnie 200 mg dwa razy na dobę (17). Kontynuowane będzie leczenie betablokerem i spironolaktonem, a dawkowanie leków moczopędnych będzie dostosowywane zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Wizyty kontrolne odbędą się po 2 tygodniach, 5 tygodniach, 2 miesiącach, 4 miesiącach, 6 miesiącach i 10 miesiącach po zmianie na sakubitryl/walsartan, łącznie z zebraniem wywiadu i badaniem fizykalnym. Przestrzeganie leków będzie oceniane na podstawie liczby tabletek i samoopisu. Sumaryczna punktacja KCCQ oraz test 6-minutowego marszu zostaną wykonane po 5 tygodniach, 2, 4, 6 i 10 miesiącach, a stężenie kreatyniny i elektrolitów w surowicy po 5 tygodniach oraz po 4 i 10 miesiącach, i BNP po 10 miesiącach obserwacji.

Echokardiografia będzie wykonywana podczas wizyt kontrolnych po 6 i 10 miesiącach. Echokardiograf wykonujący kontrolne badanie echokardiograficzne nie będzie wiedział, jaki jest wynik podstawowego badania echokardiograficznego (ryc. 1). Koszt rutynowych leków stosowanych w leczeniu niewydolności serca (leki moczopędne, inhibitory ACE, ARB, betabloker, spironolakton) zostanie pokryty z ubezpieczenia zdrowotnego lub przez uczestnika. Sakubitril-walsartan będzie dostarczany przez firmę Novartis. Koszty transportu na wizyty kontrolne zostaną zwrócone. Po zakończeniu badania sakubitril/walsartan będzie dostępny dla pacjentów w cenie porównywalnej z lokalnie dostępnymi inhibitorami ACE.

Rysunek 1: Punkty czasowe rejestracji, wizyty kontrolne i wykonane badania.

Analiza statystyczna Opisowa analiza statystyczna zostanie wykorzystana do opisania wyników pierwotnych i wtórnych. Obliczymy odsetek uczestników z dużą (≥10 punktów) lub bardzo dużą (≥20 punktów) poprawą sumarycznego wyniku KCCQ od wartości początkowej do po 5 tygodniach, 2, 4, 6 i 10 miesiącach obserwacji. Zaprezentowane zostaną wykresy przedstawiające skorygowany szacunkowy średni wynik KCCQ i granice ufności w czasie z ograniczonej regresji sklejanej sześciennej. Obliczymy medianę zmian sumarycznego wyniku KCCQ, klasy NYHA, dystansu w 6-minutowym teście marszu, BNP i LVEF od wartości wyjściowych do po 5 tygodniach, 2, 4, 6 i 10 miesiącach obserwacji. Czas do śmierci lub czas potrzebny na obserwację zostanie oszacowany przy użyciu metod Kaplana-Meiera. Wszystkie szacunki zostaną podane przy użyciu 95% przedziałów ufności, a wartość p ≤0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

Zarządzanie danymi Wszystkie dane będą zarządzane przy użyciu tego samego systemu gromadzenia danych (RedCap). Dane będą przechowywane na serwerze RedCap Instytutu Zdrowia Ifakara, przy użyciu komputera zabezpieczonego podwójnym hasłem. Ekstrakcja danych odbywa się codziennie i jest przechowywana w zabezpieczonej usłudze przechowywania w chmurze (IHI-drive oraz na Switchdrive w celu tworzenia kopii zapasowych (https://drive.switch.ch) dostępne wyłącznie dla członków zespołu badawczego poprzez uwierzytelnienie za pomocą nazwy użytkownika i hasła. Dzięki temu dane mogą być bezpiecznie przetwarzane podczas projektu. Wszystkie struktury folderów i konwencje nazewnictwa zostaną wygenerowane przez odpowiedzialnych badaczy, a wszyscy członkowie projektu zostaną poinstruowani, jak wypełnić dane przez odpowiedzialnych badaczy.

Bezpieczeństwo danych Standard bezpieczeństwa zostanie przejęty z normy ISO 27001 – Zarządzanie bezpieczeństwem informacji. Dane wszystkich uczestników zostaną zanonimizowane, a wszystkie dane będą zabezpieczone hasłem. Dzięki temu bezpieczeństwo danych będzie wysokie. Wszystkie dane związane z badaniem będą przechowywane na serwerze IHI zgodnie z protokołem instytucji.

Poświadczenie etyczne Protokół zostanie przedłożony Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz w Szwajcarii, instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej Instytutu Zdrowia Ifakara oraz Komisji Etycznej Narodowego Instytutu Badań Medycznych w Tanzanii (NIMR). Pacjenci zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy wyrażą na to zgodę i po podpisaniu pisemnej świadomej zgody.

Zagrożenia Sacubitril/Vasartan był badany w dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach, został zatwierdzony przez organy administracji ds. żywności i leków oraz zarejestrowany na całym świecie. W Tanzanii przepisywany jest Sacubitril/Valsartan i zarejestrowany pod nazwą Uperio®. Nie spodziewamy się większej liczby skutków ubocznych, niż opisano już w poprzednich badaniach. Ponieważ rocznie w poradni kardiologicznej i płuc przyjmuje się około 5000 pacjentów, a tygodniowo musimy uwzględnić 3 uczestników, nie sądzimy, że będziemy mieli problem z rekrutacją wszystkich 238 uczestników w okresie badania. Kolejna pandemia może jednak spowolnić lub przerwać rekrutację.

Znaczenie badania Pomimo faktu, że w poprzednich badaniach wykazano, że ARNI jest korzystny dla pacjentów z HFrEF, do badań tych nie włączono żadnego Afrykanina, z wyjątkiem kilku osób mieszkających w Republice Południowej Afryki. Przed wdrożeniem ARNI w Afryce Subsaharyjskiej potrzebne są dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa ARNI w populacji afrykańskiej. To interwencyjne badanie typu pre-post dostarczy tych informacji, zachęcając zainteresowane strony i lekarzy do wdrażania i przepisywania tego leku w przyszłości.

Okres badania, harmonogram i kamienie milowe

Okres badania 30 miesięcy, w tym 10 miesięcy obserwacji:

Od 1 marca 2025 r. do 30 czerwca 2027 r. Rysunek 2 przedstawia oś czasu:

Rysunek 2: Oś czasu

Kamienie milowe Okres przygotowawczy: lipiec 2024 r. – luty 2025 r. Pierwszy pacjent zapisany: 1 marca 2025 r. Ostatni pacjent zapisany: 31 sierpnia 2026 r. Ostatnia wizyta kontrolna: 30 czerwca 2027 r.

Polityka publikacji i rozpowszechniania Zamierzeniem jest opublikowanie wyników tego badania w recenzowanym czasopiśmie zgodnie z przepisami obowiązującymi dla danego czasopisma. Potencjalne konflikty interesów zostaną wymienione. Autorstwo publikacji będzie opierać się na przyjętych standardach zawartych w wytycznych „Ujednolicone wymagania dotyczące manuskryptów przesłanych do biomedycznych czasopism Międzynarodowego Komitetu Redaktorów Czasopism Medycznych” (http://www.icmje.org/urm_main.html). Każda osoba wyznaczona jako autorka będzie miała znaczący wkład w treść intelektualną (koncepcja i projekt badania, gromadzenie, analiza i interpretacja danych) oraz w powstanie manuskryptu lub rewizji, w tym ostateczne zatwierdzenie wersji do publikacji. W celu upowszechnienia wyników dane będą prezentowane na krajowych konferencjach naukowych, takich jak MUHAS oraz krajowej konferencji poświęconej chorobom niezakaźnym. Po analizie danych władze okręgowe, regionalne i krajowe ds. zdrowia otrzymają list ze wszystkimi wynikami. Na żądanie przedstawimy wyniki osobiście władzom odpowiedzialnym za opiekę zdrowotną.

Uzasadnienie budżetu Całkowity proponowany budżet 247'064 CHF 137'236 CHF zostanie przeznaczone na wynagrodzenia, 54240 CHF na materiały eksploatacyjne i 22450 CHF na koszty różne. Budżet został zatwierdzony przez biura grantowe Instytutu Zdrowia Ifakara i szwajcarskiego TPH. Finansowanie zapewni Novartis East Africa.

Koszty podstawowych leków na niewydolność serca określonych w wytycznych zostaną pokryte przez uczestników lub ich ubezpieczenie zdrowotne. W okresie badania firma Novartis będzie dostarczać sakubitril/walsartan dwa razy dziennie (w sumie 6664 tabletek Uperio 50 mg, 9996 tabletek Uperio 100 mg i 128520 tabletek Uperio 200 mg). Tabela 1 przedstawia szczegółowy budżet

Tabela 1: Szczegółowy budżet

Alokacja budżetu

Regionalny Szpital Referencyjny IHI St. Francis Swiss TPH

Referencje

1. Organizacja WH. Choroby niezakaźne; https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/nonlecommunications-diseases. 2023.
2. Dokainish H, Teo K, Zhu J, Roy A, AlHabib KF, ElSayed A i in. Globalne różnice w śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca: wyniki prospektywnego badania kohortowego Międzynarodowego Zastoinowego Niewydolności Serca (INTER-CHF). Lancet Glob Zdrowie. 2017;5(7):e665-e72.
3. Agbor VN, Essouma M, Ntusi NAB, Nyaga UF, Bigna JJ, Noubiap JJ. Niewydolność serca w Afryce Subsaharyjskiej: współczesny przegląd systematyczny i metaanaliza. Int J Cardiol. 2018;257:207-15.
4. Raphael DM, Roos L, Myovela V, McHomvu E, Namamba J, Kilindimo S i in. Choroby serca i echokardiografia na obszarach wiejskich Tanzanii: występowanie, charakterystyka i etiologia niedocenianych patologii serca. PLoS Jeden. 2018;13(12):e0208931.
5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M i in. Wytyczne ESC 2021 dotyczące diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.
6. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G i in. Bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność zwiększania dawki ukierunkowanych na wytyczne terapii medycznych w ostrej niewydolności serca (STRONG-HF): międzynarodowe, otwarte, randomizowane badanie. Lancet. 2022;400(10367):1938-52.
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M i in. Ukierunkowana aktualizacja Wytycznych ESC z 2023 r. dotyczących diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR i in. Hamowanie angiotensyny-neprylizyny w porównaniu z enalaprylem w niewydolności serca. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
9. Zielony CP, Porter CB, Bresnahan DR, Spertus JA. Opracowanie i ocena Kwestionariusza Kardiomiopatii w Kansas City: nowa miara stanu zdrowia w przypadku niewydolności serca. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1245-55.
10. Thomas M, Khariton Y, Fonarow GC, Arnold SV, Hill L, Nassif ME i in. Związek pomiędzy rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem a rzeczywistym stanem zdrowia w ciągu 18 miesięcy u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową. ESC Niewydolność serca. 2021;8(4):2670-8.
11. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K i in. Hamowanie angiotensyny i neprylizyny w ostrej niewyrównanej niewydolności serca. N Engl J Med. 2019;380(6):539-48.
12. Ibrahim NE, Pina IL, Camacho A, Bapat D, Felker GM, Maisel AS i in. Różnice rasowe i etniczne w biomarkerach, stanie zdrowia i przebudowie serca u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową leczonych sakubitrylem/walsartanem. Okrągła awaria serca. 2020.
13. Wang TD, Tan RS, Lee HY, Ihm SH, Rhee MY, Tomlinson B i in. Wpływ sakubitrylu/walsartanu (LCZ696) na natriurezę, diurezę, ciśnienie krwi i NT-proBNP w nadciśnieniu wrażliwym na sól. Nadciśnienie. 2017;69(1):32-41.
14. Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, Seely EW, Packer M, Zile MR i in. Wpływ sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem na kontrolę glikemii u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą: analiza post-hoc z badania PARADIGM-HF. Lancet Cukrzyca Endokrynol. 2017;5(5):333-40.
15. Haynes R, sędzia PK, Staplin N, Herrington WG, Storey BC, Bethel A i in. Wpływ sakubitrilu/walsartanu w porównaniu z irbesartanem u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Krążenie. 2018;138(15):1505-14.
16. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A i in. Wytyczne ESH 2023 dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego Grupa zadaniowa ds. leczenia nadciśnienia tętniczego Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego: Zatwierdzone przez Międzynarodowe Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego (ISH) i Europejskie Towarzystwo Nefrologiczne (ERA). J. Nadciśnienie. 2023;41(12):1874-2071.
17. Senni M, McMurray JJ, Wachter R, McIntyre HF, Reyes A, Majercak I i in. Rozpoczęcie stosowania sakubitrylu/walsartanu (LCZ696) w niewydolności serca: wyniki badania TITRATION, randomizowanego porównania dwóch schematów zwiększania dawki z podwójnie ślepą próbą. Eur J. Niewydolność serca. 2016;18(9):1193-202.