Egészségi állapot az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók vagy angiotenzinreceptor-blokkolók Sacubitril-valzartánra váltása után szívelégtelenségben szenvedő, csökkent ejekciós frakcióval rendelkező betegeknél Tanzánia vidéki területeiről: egy intervenciós vizsgálat (ARNI-TZ)

Háttér A nem fertőző betegségek (NCD) évente több mint 40 millió halálesetet okoznak világszerte, és ezek több mint háromnegyede alacsony és közepes jövedelmű országokban fordul elő. A halálozások többségét szív- és érrendszeri betegségek okozzák, mint például a szívelégtelenség és a szélütés (1). A szívelégtelenség okozta halálozás Afrikában a legmagasabb, az egyéves halálozási arány 34%, szemben a többi alacsony és közepes jövedelmű ország 16,5%-ával (2). Az artériás hipertónia a szívelégtelenség leggyakoribb kockázati tényezője a szubszaharai Afrikában, és a vidéki területeken is (3, 4). A betegek többnyire a szívelégtelenség előrehaladott stádiumában jelentkeznek, és nem részesülnek rendszeres kezelésben (4). A nemzetközi irányelvek diuretikumokat, angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókat vagy angiotenzin-neprilizin gátlókat (ARNI), angiotenzin 2 receptor blokkolókat (ARB), ha az ACE-gátlókat nem tolerálják, béta-blokkolókat, mineralokortikoid receptor antagonistákat és nátrium-glükóz kotranszportereket ajánlanak. 2 (SGLT-2) inhibitorok csökkent ejekciós frakcióval járó krónikus szívelégtelenség kezelésére (5). Az akut szívelégtelenség után az iránymutató-irányított krónikus szívelégtelenség kezelésének gyors feltitrálásával járó intenzív kezelési stratégia csökkenti a tüneteket, javítja az életminőséget, csökkenti a bármilyen okból bekövetkező halálozás kockázatát, és jól tolerálható. (6, 7). A PARADIGM vizsgálat kimutatta, hogy ha a napi kétszer 10 mg enalaprilt legalább 2 hétig átállították sacubitril-valzartánra olyan tüneti betegeknél, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤40% volt, és akik legalább stabil szívelégtelenség kezelés alatt álltak. 4 héttel a halálozás és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kombinált végpontja jelentősen, 26,5%-ról csökkent 21,8% ahhoz képest, ha az ACE-gátló kezelést folytatták (8). A CHAMP-HF-ben, a csökkent ejekciós frakcióval (HFrEF) szenvedő szívelégtelenségben szenvedő amerikai ambuláns betegek többközpontú megfigyeléses vizsgálatában az ARNI-vel megkezdett betegek 35,8%-ának volt nagy (10-<20 pont) vagy nagyon nagy (20 pont és több pont) 100) egészségi állapotuk javulását a Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) összefoglaló pontszáma a medián (IQR) értékéhez képest. 10,7 (6,7-11,7) hónapos követés, szemben az ARNI-val nem kezdődő betegek 27,5%-ával (9, 10). Az akut dekompenzált szívelégtelenség miatt kórházba került HFrEF-ben szenvedő betegek körében a sacubitril/valzartán terápia megkezdése az N-terminális pro agy natriuretikus peptid (NT-proBNP) vérkoncentrációjának nagyobb csökkenéséhez vezetett, mint az enalapril-terápia (11). Egy vizsgálatban nem sikerült kimutatni faji és etnikai különbségeket az NT-proBNP csökkenésében, az egészségi állapot javulásában és a remodellingben a sacubitril/valzartánnal kezelt szisztolés szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (12). Sóérzékeny hipertóniában szenvedő betegeknél a sacubitril/valzartán jobb volt, mint a valzartán az irodai és ambuláns vérnyomásszabályozásban, és fokozott natriurézissel és diurézissel járt együtt (13). Ezenkívül a sacubitril/valzartán pozitív hatással volt a diabetes mellitusban szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegek glikémiás kontrolljára (14). Hasonló hatással volt a vesefunkcióra és az albuminuriára krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint az irbezartán (15).

A PARADIGM-próba résztvevőit Dél-Afrikában is toborozták (8). A többi vizsgálatot azonban nem végezték Afrikában, és a sacubitril/valzartán hatásosságát és biztonságosságát soha nem vizsgálták Dél-Afrikán kívüli afrikai betegeken. A Sacubitril/valsartan Tanzániában Uperio® terméknéven van bejegyezve.

Hipotézis: Feltételezzük, hogy a jól adagolt ACE-gátlóról vagy ARB-ről sacubitril/valzartánra való áttérés az egészségi állapot javulásához, a 6 perces gyaloglási távolság növekedéséhez és az agy natriuretikus peptidjének csökkenéséhez vezet. BNP) vérkoncentrációja a szubszaharai Afrikából származó csökkent ejekciós frakcióval (HFrEF) szenvedő, tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik stabil krónikus szívbetegségben szenvednek sikertelen terápia.

Módszerek Tanulmánytervezés Ez egy intervenciós, egyetlen központos pre-post egyetlen központos vizsgálat, 10 hónapos követéssel.

Beállítás A vizsgálatot az ifakarai St Francis Regionális Referral Hospitalban végzik. Ez a kórház egy beutalási központ a Tanzánia vidéki Kilombero-völgyében élő mintegy 1 millió ember számára. 2021 óta egy Szív- és Tüdőklinika évente 5000 szív- vagy tüdőbetegségben szenvedő beteget lát el. Az átfogó echokardiográfiát, az elektrokardiográfiát, a tüdő ultrahangját és a laboratóriumi vizsgálatokat rutinszerűen, képzett csapat végzi. Létrehoztak egy több mint 780 betegből álló betegcsoportot. A Sacubitril/valsartan még nem írható fel a klinikán járó betegek számára. A kórház laboratóriuma rutinszerűen kínál kémiát, beleértve a szérum-BNP mérését. Ebben a kórházban van egy oxigéngyár, egy sürgősségi osztály, amely évente 90 000 beteget kezel, és egy magas függőségi osztály, amely évente 500 beteget lát el.

Tanulmányi célkitűzések

Elsődleges cél Meghatározni azon résztvevők arányát, akik nagy (≥10 pont) vagy nagyon nagy (≥20 pont) javulást értek el a Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) összefoglaló pontszámában (minimum 0, maximum 100) (9), 5-nél héttel, 2, 4, 6 és 10 hónappal azután, hogy ACE-gátlóról sacubitril-valzartánra váltottak a tünetekkel járó résztvevőknél csökkent ejekciós frakcióval (HFrEF) szenvedő szívelégtelenségben, stabil szívelégtelenség terápia alatt.

Másodlagos célok

• 1. Meghatározni a KCCQ összegző pontszám változásait, a New York Heart Association (NYHA) I. osztályának IV. osztályának változásait, valamint a 6 perces gyaloglásteszt során megtett távolság változásait az alapvonaltól 5 hétig, 2, 4 , 6 és 10 hónap
• 2. Meghatározni a szérum-BNP koncentráció változását a kiindulási értékről 10 hónapra
• 3. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) változásának meghatározása a kiindulási értékről 6 és 10 hónapra
• 4. Meghatározni azon résztvevők arányát, akik 2 hét, 5 hét, valamint 2, 4, 6 és 10 hónap után jól kontrollált vérnyomást értek el (azaz <140/90 Hgmm)
• 5, A halálozás gyakoriságának meghatározása, a nyomon követéstől való elvesztés és a kórházi kezelés 10 hónapos követési időszakon belül.
• 6. A hyperkalaemia, a vesefunkció-csökkenés, az artériás hipotenzió és az angioödéma gyakoriságának meghatározása

Eredmények

Elsődleges eredmény:

A nagy vagy nagyon nagy javított KCCQ összefoglaló pontszámmal rendelkező résztvevők aránya

Másodlagos eredmények;

1. KCCQ összefoglaló pontszám, NYHA besorolás, megtett távolság a 6 perces sétatáv tesztben
2. Szérum BNP koncentráció
3. LVEF
4. Kontrollált vérnyomású résztvevők aránya

5. Kórházi kezelések, halálesetek és nyomon követés miatti veszteségek száma.

   Biztonsági eredmények:

6. A hyperkalaemiában, veseelégtelenségben szenvedő résztvevők száma (a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) legalább 50%-os csökkenése vagy legalább 30 ml/perc/1,73 m2 csökkenés a beiratkozás időpontjától 60 ml/perc alatti értékre). 8)) hipotenzió (szisztolés vérnyomás <90 Hgmm) és angioödéma.

A vizsgálatban résztvevők: Bevonási és kizárási kritériumok Az ifakarai szív- és tüdőklinikát felkereső felnőtt betegek jogosultak. Minden résztvevő aláír egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot.

Beválasztási kritériumok Tünetekkel küzdő felnőttek (≥18 évesek), NYHA II-IV osztályú szívelégtelenségben és LVEF-értéke ≤40%, akiket ACE-gátlóval vagy ARB-vel, béta-blokkolóval és spironolaktonnal kezeltek az ajánlott adagokban legalább 3 hónapig, és ennek a terápiának a betartása legalább 80%.

Kizárási kritériumok Terhesség, 95 Hgmm-nél kisebb szisztolés vérnyomás, 30 ml/perc alatti eGFR/1,73 m2 testfelület, szérum káliumszint több mint 5,4 mmol/liter vagy angioödéma vagy elfogadhatatlan mellékhatások a kórtörténetben ACE-gátlók vagy ARB-k átvétele (8);A tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásának képtelensége.

Mintaméret A mintaméret számítása Thomas és munkatársai megállapításain alapul. (10), amely arról számolt be, hogy az ARNI-t kapó betegek 35,8%-a tapasztalt nagy (≥10 pont) vagy nagyon nagy (≥20 pont) javulást a KCCQ összefoglaló pontszámában, szemben az ARNI-kezelést nem kezdő betegek 27,5%-ával. Ezen hatásméretek alapján kiszámítottuk, hogy a statisztikailag szignifikáns különbség kimutatásához 238 betegből álló mintára lenne szükség 80%-os teljesítménnyel és egy kétoldalú teszttel 5%-os szignifikancia szinten, ami a várható 25%-os halálozási arányt jelenti. vagy a nyomon követés elvesztése.

A vizsgálati populáció megválasztásának indoklása Ehhez a vizsgálathoz hasonló beválasztási és kizárási kritériumokat választottunk, amelyeket a sacubitril/valzartán előnyeit mutató nagy PARADIGM vizsgálatban is alkalmaztunk.

Vizsgálati eljárások A betegeket a Szent Ferenc Regionális Beutaló Kórház Szív- és Tüdőklinikáján szűrik, és a Szív- és Tüdőklinika betegcsoportjába már bekerült résztvevőkkel felveszik a kapcsolatot és meghívják a részvételre. A felvétel előtt a potenciálisan alkalmas betegek szívelégtelenség elleni gyógyszeres kezelését optimalizálják (azaz a térfogati állapothoz igazított diuretikumokat, ACE-gátlókat vagy ARB-t, béta-blokkolókat és a spironolaktont magas terápiás dózisokra emelik (lizinopril legalább napi egyszeri 10 mg-ra vagy enalapril legalább kétszer 10 mg-ra). naponta, lozartán legalább 50 mg naponta egyszer, karvedilol legalább 12,5 mg naponta kétszer vagy bisoprolol legalább 5 mg naponta egyszer, és spironolakton legalább 25 mg naponta egyszer). A betartást a tabletták száma és az önbevallás alapján értékelik.

Az újonnan diagnosztizált, nem kezelt szívelégtelenségben szenvedő betegek szívelégtelenség-terápiát kapnak, gyorsan növelik a titrálást (6), és felkérik őket, hogy 3 hónap elteltével újraértékeljék őket. A beiratkozáskor a betegek tájékoztatáson alapuló beleegyezést írnak alá, és utasítják őket, hogy továbbra is tartsák be az előírt terápiát. A következő alapvizsgálatokat végzik el: anamnézis felvétel, beleértve a gyógyszeres kezelés betartását, fizikális vizsgálat, beleértve a standardizált vérnyomásmérést (16) és az oxigénszaturációt, (KCCQ) összefoglaló pontszám (9), átfogó echokardiográfia, elektrokardiográfia és 6 perces sétateszt. szabványos működési eljárások szerint kell elvégezni. Vérmintákat vesznek hemoglobinra, véletlenszerű glükózra, BNP-re, kreatininre, májenzimekre, HIV-re és elektrolitokra (kálium, nátrium, kalcium). Az ACE-gátlók 36 órás kimosása az ARNI megkezdése előtt az angioödéma kockázata miatt, ha az ARNI-t kimosási időszak nélkül kezdik meg. Az ACE-gátlót vagy ARB-t naponta kétszer 50 mg sacubitril/valzartánra (24,3 mg sacubitril, 25,7 mg valzartán) állítják át két hétig, amelyet napi kétszer 100 mg-ra emelnek három hétig, majd ezt követi a napi kétszer 200 mg (17). A béta-blokkolók és a spironolakton alkalmazása folytatódik, és a diuretikumok adagját a klinikai indikációknak megfelelően módosítják. Az utóellenőrző látogatásokra 2 hét, 5 hét, 2 hónap, 4 hónap, 6 hónap és 10 hónap elteltével kerül sor a sacubitril/valzartánra való áttérés után, beleértve az anamnézis felvételét és a fizikális vizsgálatot. A gyógyszeres kezelés betartását a tabletták száma és az önbevallás alapján értékelik. KCCQ összefoglaló pontszámot és 6 perces járástesztet 5 hét, 2, 4, 6 és 10 hónap elteltével végeznek, kreatinint és elektrolitokat mérnek a szérumban 5 hét, illetve 4 és 10 hónap után, és BNP 10 hónapos követés után.

Az echokardiográfiát 6 hónapos és 10 hónapos utánkövetési vizitek során végzik el. Az utókardiográfiát végző echokardiográfus nem látja az alapvonal echokardiogram eredményét (1. ábra). A rutin, iránymutató szívelégtelenség elleni gyógyszeres kezelés (diuretikumok, ACE-gátlók, ARB, béta-blokkoló, spironolakton) költségeit az egészségbiztosítás fedezi. vagy a résztvevő által. A Sacubitril-valzartánt a Novartis fogja biztosítani. Az utólagos látogatások szállítási költségeit megtérítjük. A vizsgálat befejezése után a sacubitril/valzartán a helyi ACE-gátlókhoz hasonló áron lesz elérhető a betegek számára.

1. ábra: A beiratkozás időpontjai, az utóellenőrző látogatások és az elvégzett tesztek.

Statisztikai elemzés A leíró statisztikai elemzést az elsődleges és másodlagos eredmények leírására használjuk. Kiszámítjuk azon résztvevők arányát, akiknél a KCCQ összesített pontszáma nagymértékben (≥10 pont) vagy nagyon nagy (≥20 pont) javult a kiindulási értékhez képest 5 hét, 2, 4, 6 és 10 hónapos követés után. A korrigált becsült átlagos KCCQ pontszámot és a korlátozott köbös spline-regresszióból származó megbízhatósági határokat az idő függvényében megjelenítő grafikonok kerülnek bemutatásra. Kiszámoljuk a KCCQ összesített pontszámának, a NYHA osztálynak, a távolságnak a 6 perces sétatesztben, a BNP-ben és az LVEF-ben az alapvonaltól 5 hét, 2, 4, 6 és 10 hónapos követés utáni medián változást. A halálozásig vagy a nyomon követésig eltelt időt Kaplan-Meier módszerekkel becsüljük meg. Minden becslést 95%-os konfidenciaintervallum használatával jelentenek, és a ≤0,05 p-érték statisztikailag szignifikánsnak minősül.

Adatkezelés Minden adatot ugyanazzal az adatgyűjtő rendszerrel (RedCap) kezelünk. Az adatok tárolása az Ifakara Health Institute RedCap szerverén történik, kettős jelszavas védelemmel ellátott számítógépen. Az adatok kinyerése naponta történik, és egy biztonságos felhőalapú tárolási szolgáltatáson (IHI-drive-on, valamint a biztonsági mentéshez a switchdrive-on (https://drive.switch.ch) tárolódnak. csak a vizsgálati csoport tagjai férhetnek hozzá felhasználónév-jelszó hitelesítéssel. Így az adatok biztonságosan kezelhetők a projekt során. Az összes mappaszerkezetet és elnevezési konvenciót a felelős nyomozók generálják, és a projekt minden tagját a felelős nyomozók utasítják az adatok kitöltésére.

Adatbiztonság A biztonsági szabvány átvételre kerül az ISO 27001-Information Security Managementből. Minden résztvevő adata anonim lesz, és minden adat jelszóval védett lesz. Így az adatbiztonság magas lesz. Minden vizsgálattal kapcsolatos adat az IHI szerveren kerül tárolásra az intézményi protokoll szerint.

Etikai engedély A jegyzőkönyvet benyújtják a svájci Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz-hez, az Ifakara Egészségügyi Intézet intézményi felülvizsgálati bizottságához és a tanzániai Nemzeti Orvosi Kutatóintézet Etikai Bizottságához (NIMR). A betegek csak abban az esetben vehetők részt, ha beleegyeznek, és írásos beleegyező nyilatkozatukat aláírták.

Kockázatok A Sacubitril/Vasartan-t nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatokban tanulmányozták, az élelmiszer- és gyógyszerhatóságok jóváhagyták, és világszerte regisztrálták. Tanzániában a Sacubitril/Valsartan-t felírják, és Uperio® néven regisztrálják. Nem számítunk több mellékhatásra, mint amennyit a korábbi vizsgálatok során leírtunk. Mivel évente körülbelül 5000 beteget látnak el a szív- és tüdőklinikán, és hetente 3 résztvevőt kell beszámítanunk, nem gondoljuk, hogy gondot okozna mind a 238 résztvevő beszervezése a vizsgálati időszakban. Egy másik járvány azonban lelassíthatja vagy megszakíthatja a toborzást.

A vizsgálat jelentősége Annak ellenére, hogy az ARNI a korábbi vizsgálatokban jótékony hatásúnak bizonyult a HFrEF-ben szenvedő betegek számára, ezekben a vizsgálatokban néhány Dél-Afrikában élő ember kivételével egyetlen afrikai sem vett részt. Az ARNI szubszaharai Afrikában történő bevezetése előtt adatokra van szükség az ARNI hatékonyságáról és biztonságosságáról az afrikai lakosság körében. Ez az intervenciós pre-post vizsgálat ezt az információt fogja szolgáltatni, és arra ösztönzi az érdekelt feleket és az orvosokat, hogy a jövőben alkalmazzák és írják fel ezt a gyógyszert.

Tanulmányi időszak, idővonal és mérföldkövek

Tanulmányi időszak 30 hónap, beleértve a 10 hónapos követést:

2025. március 1-től 2027. június 30-ig. A 2. ábra az idővonalat mutatja:

2. ábra: Idővonal

Mérföldkövek Felkészülési időszak: 2024. július – 2025. február Első beiratkozott beteg: 2025. március 1. Utolsó beiratkozott beteg: 2026. augusztus 31. Utolsó ellenőrző látogatás: 2027. június 30.

Közzétételi és terjesztési politika Célunk, hogy a tanulmány eredményeit egy lektorált folyóiratban tegyék közzé a folyóirat-specifikus előírásoknak megfelelően. Felsoroljuk a lehetséges összeférhetetlenségeket. A publikációk szerzői az "Orvosi Folyóiratok Szerkesztői Nemzetközi Bizottsága Biomedical Journals-hoz benyújtott kéziratokra vonatkozó egységes követelmények" című útmutatóban (http://www.icmje.org/urm_main.html) foglaltak szerint elfogadott szabványokon alapulnak. Minden szerzőnek megjelölt személy jelentős mértékben hozzájárul a szellemi tartalomhoz (a tanulmány kidolgozásához és megtervezéséhez; az adatok beszerzéséhez, elemzéséhez és értelmezéséhez), valamint a kézirathoz vagy a lektoráláshoz, beleértve a közzétenni kívánt változat végleges jóváhagyását is. Az eredmények terjesztése érdekében az adatokat országos tudományos konferenciákon, például a MUHAS-on és a nem fertőző betegségek országos konferenciáján ismertetik. Az adatok elemzése után a kerületi, regionális és országos egészségügyi hatóságok levelet kapnak az összes eredményről. Igény esetén az eredményeket személyesen ismertetjük az egészségügyi hatóságokkal.

Költségvetési indoklás A javasolt teljes költségvetés 247'064 CHF 137'236 CHF bérekre, 54240 CHF fogyóeszközökre és 22450 CHF egyéb költségekre kerülne felhasználásra. A költségvetést az Ifakara Egészségügyi Intézet és a svájci TPH támogatási irodái hagyták jóvá. A finanszírozást a Novartis East Africa biztosítja.

Az irányadó szívelégtelenség alapgyógyszerek költségeit a résztvevők vagy az egészségbiztosításuk fedezik. A Sacubitrilt/valzartánt naponta kétszer a Novartis biztosítja a vizsgálati időszakban (összesen 6664 Uperio 50mg tabletta, 9996 Uperio 100mg tabletta és 128.520 Uperio 200mg tabletta). A részletes költségvetést az 1. táblázat mutatja

1. táblázat: Részletes költségvetés

Költségvetési elosztás

IHI Szent Ferenc Regionális Beutaló Kórház Svájci TPH

Hivatkozások

1. Szervezet WH. nem fertőző betegségek; https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases. 2023.
2. Dokainish H, Teo K, Zhu J, Roy A, AlHabib KF, ElSayed A és mások. Szívelégtelenségben szenvedő betegek globális mortalitási változásai: a Nemzetközi Pangásos Szívelégtelenség (INTER-CHF) prospektív kohorszvizsgálat eredményei. Lancet Glob Health. 2017;5(7):e665-e72.
3. Agbor VN, Essouma M, Ntusi NAB, Nyaga UF, Bigna JJ, Noubiap JJ. Szívelégtelenség a szubszaharai Afrikában: egykorú szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Int J Cardiol. 2018;257:207-15.
4. Raphael DM, Roos L, Myovela V, McHomvu E, Namamba J, Kilindimo S és mások. Szívbetegségek és echokardiográfia Tanzániában: Az alulértékelt szívpatológiák előfordulása, jellemzői és etiológiája. PLoS One. 2018;13(12):e0208931.
5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M stb. 2021. évi ESC irányelvek az akut és krónikus szívelégtelenség diagnosztizálására és kezelésére. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.
6. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G és mások. Az akut szívelégtelenség (STRONG-HF) irányadó orvosi terápiáinak feltitrálásának biztonsága, tolerálhatósága és hatékonysága: egy multinacionális, nyílt, randomizált, vizsgálat. Gerely. 2022;400(10367):1938-52.
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M stb. Az akut és krónikus szívelégtelenség diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó 2021-es ESC-irányelvek 2023-as célzott frissítése. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR és mások. Angiotenzin-neprilizin gátlás az enalaprilhoz képest szívelégtelenségben. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
9. Green CP, Porter CB, Bresnahan DR, Spertus JA. A Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire kidolgozása és értékelése: egy új egészségügyi állapotmérő a szívelégtelenséghez. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1245-55.
10. Thomas M, Khariton Y, Fonarow GC, Arnold SV, Hill L, Nassif ME és munkatársai. Összefüggés a sacubitril/valzartán kezelés megkezdése és a valós egészségi állapot pályái között 18 hónapon át szívelégtelenségben csökkent ejekciós frakcióval. ESC szívelégtelenség. 2021;8(4):2670-8.
11. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K és munkatársai. Angiotenzin-Neprilysin gátlás akut dekompenzált szívelégtelenségben. N Engl J Med. 2019;380(6):539-48.
12. Ibrahim NE, Pina IL, Camacho A, Bapat D, Felker GM, Maisel AS és mások. Faji és etnikai különbségek a biomarkerekben, az egészségi állapotban és a szívelégtelenségben szenvedő, csökkent ejekciós frakcióval rendelkező betegek szívelégtelenségében, akiket Sacubitril/Valzartánnal kezeltek. Circ Heart Fail. 2020.
13. Wang TD, Tan RS, Lee HY, Ihm SH, Rhee MY, Tomlinson B és mások. A Sacubitril/Valsartan (LCZ696) hatása a natriurézisre, a diurézisre, a vérnyomásra és az NT-proBNP-re sóérzékeny hipertóniában. Magas vérnyomás. 2017;69(1):32-41.
14. Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, Seely EW, Packer M, Zile MR és mások. A sacubitril/valzartán és az enalapril hatása a szívelégtelenségben és cukorbetegségben szenvedő betegek glikémiás kontrolljára: a PARADIGM-HF vizsgálat post-hoc elemzése. Lancet Diabetes Endokrinol. 2017;5(5):333-40.
15. Haynes R, Judge PK, Staplin N, Herrington WG, Storey BC, Bethel A et al. A Sacubitril/Valzartan Versus Irbesartan hatásai krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Keringés. 2018;138(15):1505-14.
16. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A és mások. 2023 ESH Irányelvek az artériás hipertónia kezelésére Az Európai Hipertónia Társaság arteriális hipertónia kezelésével foglalkozó munkacsoportja: A Nemzetközi Hipertónia Társaság (ISH) és az Európai Veseszövetség (ERA) jóváhagyásával. J Hipertónia. 2023;41(12):1874-2071.
17. Senni M, McMurray JJ, Wachter R, McIntyre HF, Reyes A, Majercak I és mások. A sacubitril/valzartán (LCZ696) beindítása szívelégtelenségben: a TITRÁLÁS eredményei, a két emelési séma kettős vak, randomizált összehasonlítása. Eur J Szívelégtelenség. 2016;18(9):1193-202.