Gezondheidsstatus na het overschakelen van angiotensine-converterende enzymremmers of angiotensinereceptorblokkers op sacubitril-valsartan bij patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie uit het platteland van Tanzania: een interventioneel onderzoek (ARNI-TZ)

Achtergrond Niet-overdraagbare ziekten (NCD's) veroorzaken jaarlijks wereldwijd meer dan 40 miljoen sterfgevallen, en meer dan driekwart daarvan komt voor in lage- en middeninkomenslanden. Het merendeel van de sterfgevallen wordt veroorzaakt door hart- en vaatziekten, zoals hartfalen en beroertes (1). De sterfte door hartfalen is naar verluidt het hoogst in Afrika, met een sterftecijfer over één jaar van 34% vergeleken met 16,5% in andere lage- en middeninkomenslanden (2). Arteriële hypertensie is de meest voorkomende onderliggende risicofactor voor hartfalen in Afrika bezuiden de Sahara, ook in plattelandsgebieden (3, 4). Patiënten bevinden zich meestal in een vergevorderd stadium van hartfalen en worden niet regelmatig behandeld (4). Internationale richtlijnen bevelen diuretica, angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers of angiotensine-neprilysine-remmers (ARNI), angiotensine-2-receptorblokkers (ARB) aan, als ACE-remmers niet worden verdragen, bètablokkers, mineralocorticoïdreceptorantagonisten en natriumglucose-cotransporter. 2 (SGLT-2)-remmers voor de behandeling van chronisch hartfalen met verminderde ejectiefractie (5). Een intensieve behandelstrategie met snelle optitratie van richtlijngerichte therapie voor chronisch hartfalen na acuut hartfalen vermindert de symptomen, verbetert de kwaliteit van leven, vermindert het risico op overlijden door welke oorzaak dan ook en wordt goed verdragen. (6, 7). Uit het PARADIGM-onderzoek bleek dat, als enalapril 10 mg tweemaal daags gedurende ten minste 2 weken werd overgezet op sacubitril-valsartan bij symptomatische patiënten met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van ≤40% die al ten minste een stabiele behandeling voor hartfalen hadden ondergaan, Na vier weken was het gecombineerde eindpunt van overlijden en ziekenhuisopname vanwege hartfalen significant verlaagd van 26,5% naar 21,8% vergeleken met het voortzetten van de ACE-remmer (8). In de CHAMP-HF, een multicenter observationeel onderzoek onder Amerikaanse poliklinische patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF), had 35,8% van de patiënten die begonnen met ARNI een grote (10 tot <20 punten) of zeer grote (20 punten en meer van de 100) verbetering van hun gezondheidstoestand uitgedrukt door de samenvattende score van de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) boven een mediaan (IQR) van 10,7 (6,7 -11,7) maanden follow-up, versus 27,5% van de patiënten die niet met ARNI begonnen (9, 10). Bij patiënten met HFrEF die in het ziekenhuis waren opgenomen vanwege acuut gedecompenseerd hartfalen, leidde het starten van de sacubitril/valsartan-therapie tot een grotere verlaging van de N-terminale pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) bloedconcentratie dan enalapril-therapie (11). Eén onderzoek kon geen raciale en etnische verschillen detecteren in de reductie van NT-proBNP, verbetering van de gezondheidsstatus en omgekeerde remodellering bij patiënten met systolisch hartfalen die werden behandeld met sacubitril/valsartan (12). Bij patiënten met zoutgevoelige hypertensie was sacubitril/valsartan superieur aan valsartan wat betreft bloeddrukcontrole op kantoor en ambulant, en werd geassocieerd met een verhoogde natriurese en diurese (13). Bovendien had sacubitril/valsartan een positief effect op de glykemische controle van patiënten met hartfalen en diabetes mellitus (14). Het had een vergelijkbaar effect op de nierfunctie en albuminurie bij patiënten met chronisch nierfalen vergeleken met irbesartan (15).

In de PARADIGM-studie werden deelnemers ook in Zuid-Afrika gerekruteerd (8). Geen van de andere onderzoeken is echter in Afrika uitgevoerd en de werkzaamheid en veiligheid van sacubitril/valsartan is nooit onderzocht bij Afrikaanse patiënten buiten Zuid-Afrika. Sacubitril/valsartan is in Tanzania geregistreerd onder de productnaam Uperio®.

Hypothese: Wij veronderstellen dat de overstap van een goed gedoseerde ACE-remmer of ARB naar sacubitril/valsartan leidt tot een verbetering van de gezondheidstoestand, tot een toename van de 6 minuten loopafstand, en tot een vermindering van het natriuretisch peptide in de hersenen ( BNP)-bloedconcentratie, bij symptomatische patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) uit Afrika bezuiden de Sahara die een stabiele behandeling voor chronisch hartfalen ondergaan.

Methoden Studieopzet Dit is een interventioneel pre-post-single-center onderzoek in één centrum met een follow-up van 10 maanden.

Omgeving Het onderzoek zal worden uitgevoerd in het St Francis Regional Referral Hospital, Ifakara. Dit ziekenhuis is een verwijzingscentrum voor een bevolking van ongeveer 1 miljoen mensen die in de Kilombero-vallei op het platteland van Tanzania wonen. Sinds 2021 bedient een Hart- en Longkliniek jaarlijks 5000 patiënten met hart- of longziekten. Uitgebreide echocardiografie, elektrocardiografie, long-echografie en laboratoriumtests worden routinematig uitgevoerd door een getraind team. Er is een patiëntencohort opgezet dat meer dan 780 patiënten omvat. Sacubitril/valsartan is nog niet voorgeschreven aan patiënten die de kliniek bezoeken. Het laboratorium van het ziekenhuis biedt chemie, waaronder routinematige meting van serum-BNP. Er is een zuurstoffabriek, een afdeling spoedeisende hulp die 90.000 patiënten per jaar beheert, en een afdeling met hoge afhankelijkheid die 500 patiënten per jaar verzorgt in dit ziekenhuis.

Studiedoelstellingen

Primaire doelstelling Het bepalen van het percentage deelnemers dat een grote (≥10 punten) of zeer grote (≥20 punten) verbetering behaalt op de samenvattende score van de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (minimaal 0, maximaal 100) (9), op 5 weken, 2, 4, 6 en 10 maanden na het overstappen van een ACE-remmer naar sacubitril-valsartan bij symptomatische deelnemers met hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) onder een stabiele hartfalentherapie.

Secundaire doelstellingen

• 1. Om de veranderingen in de KCCQ-samenvattingsscore te bepalen, de veranderingen in de New York Heart Association (NYHA) klasse I tot IV, en de veranderingen in de afgelegde afstand in de 6 minuten looptest vanaf de basislijn tot 5 weken, 2, 4 , 6 en 10 maanden
• 2. Om de verandering van de serum-BNP-concentratie ten opzichte van de uitgangswaarde tot 10 maanden te bepalen
• 3. Om de verandering van de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ten opzichte van de uitgangswaarde tot 6 en 10 maanden te bepalen
• 4. Om het percentage deelnemers te bepalen dat een goed gecontroleerde bloeddruk bereikt (d.w.z. <140/90 mmHg) na 2 weken, 5 weken en 2, 4, 6 en 10 maanden
• 5, Om de frequentie van overlijden, verlies voor follow-up en ziekenhuisopname binnen de follow-upperiode van 10 maanden te bepalen.
• 6. Om de frequentie van hyperkaliëmie, achteruitgang van de nierfunctie, arteriële hypotensie en angio-oedeem te bepalen

Resultaten

Primaire uitkomst:

Percentage deelnemers met een grote of zeer grote verbeterde KCCQ-samenvattingsscore

Secundaire uitkomsten;

1. KCCQ-samenvattingsscore, NYHA-classificatie, gelopen afstand in de 6 minuten loopafstandstest
2. Serum BNP-concentratie
3. LVEF
4. Percentage deelnemers met gecontroleerde bloeddruk

5. Aantal ziekenhuisopnames, overlijdens en verlies voor follow-up.

   Veiligheidsresultaten:

6. Aantal deelnemers met hyperkaliëmie, nierfalen (gedefinieerd als een afname van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van ten minste 50% of een afname van ten minste 30 ml per minuut per 1,73 m2 vanaf het moment van inschrijving tot minder dan 60 ml per minuut ( 8)) hypotensie (systolische bloeddruk <90 mmHg) en angio-oedeem.

Deelnemers aan het onderzoek: Inclusie- en exclusiecriteria Geschikt zijn volwassen patiënten die de hart- en longkliniek in Ifakara bezoeken. Alle deelnemers ondertekenen een formulier voor geïnformeerde toestemming.

Inclusiecriteria Symptomatische volwassenen (≥18 jaar oud) met hartfalen NYHA klasse II-IV en een LVEF ≤40%, behandeld met een ACE-remmer of een ARB, bètablokker en spironolacton in de aanbevolen doseringen gedurende ten minste 3 maanden, en therapietrouw van minimaal 80%.

Uitsluitingscriteria Zwangerschap, systolische bloeddruk van minder dan 95 mmHg, een eGFR van minder dan 30 ml per minuut per 1,73 m2 lichaamsoppervlak, een serumkaliumspiegel van meer dan 5,4 mmol per liter of een voorgeschiedenis van angio-oedeem of onaanvaardbare bijwerkingen voorafgaand aan de zwangerschap. ontvangst van ACE-remmers of ARB's (8); Onvermogen om een ​​geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen.

Steekproefomvang De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op bevindingen van Thomas et al. (10), waarin werd gerapporteerd dat 35,8% van de patiënten die ARNI kregen een grote (≥10 punten) of zeer grote (≥20 punten) verbetering in de KCCQ-samenvattingsscore ervoeren, vergeleken met 27,5% van de patiënten die niet met ARNI-therapie waren begonnen. Op basis van deze effectgroottes hebben we berekend dat een steekproefomvang van 238 patiënten nodig zou zijn om een ​​statistisch significant verschil met een power van 80% en een tweezijdige test met een significantieniveau van 5% te detecteren, wat neerkomt op een verwacht sterftecijfer van 25%. of verlies voor follow-up.

Rechtvaardiging van de keuze van de onderzoekspopulatie Voor dit onderzoek hebben we gekozen voor vergelijkbare inclusie- en exclusiecriteria die werden gebruikt in de grote PARADIGM-studie die een voordeel van sacubitril/valsartan aantoonde.

Onderzoeksprocedures Patiënten zullen worden gescreend in de hart- en longkliniek van het St Francis Regional Referral Hospital, en deelnemers die al zijn opgenomen in het patiëntencohort van de hart- en longkliniek zullen worden gecontacteerd en uitgenodigd om deel te nemen. Vóór inschrijving zal de medicatie voor hartfalen van mogelijk in aanmerking komende patiënten worden geoptimaliseerd (d.w.z. diuretica aangepast aan de volumestatus, ACE-remmers of ARB, bètablokkers en spironolacton verhoogd tot hoge therapeutische doses (lisinopril tot ten minste 10 mg eenmaal daags of enalapril ten minste 10 mg tweemaal daags). per dag, losartan minstens 50 mg eenmaal daags, Carvedilol minstens 12,5 mg tweemaal daags of bisoprolol minstens 5 mg eenmaal daags, en spironolacton minstens 25 mg eenmaal daags). De therapietrouw wordt beoordeeld aan de hand van het aantal pillen en zelfrapportage.

Bij nieuw gediagnosticeerde, onbehandelde patiënten met hartfalen zal een behandeling voor hartfalen worden gestart, die snel wordt opgehoogd (6) en wordt uitgenodigd om na 3 maanden opnieuw te worden geëvalueerd voor deelname. Bij inschrijving ondertekenen patiënten een geïnformeerde toestemming en krijgen zij instructies om zich aan de voorgeschreven therapie te blijven houden. De volgende basisonderzoeken zullen worden uitgevoerd: anamnese inclusief therapietrouw, lichamelijk onderzoek inclusief gestandaardiseerde bloeddrukmeting (16) en zuurstofsaturatie, (KCCQ) samenvattende score (9), uitgebreide echocardiografie, elektrocardiografie en 6 minuten looptest. gebeuren volgens de standaard operationele procedures. Er zullen bloedmonsters worden genomen voor hemoglobine, willekeurige glucose, BNP, creatinine, leverenzymen, HIV en elektrolyten (kalium, natrium, calcium). Er zal een 36 uur durende wash-out van ACE-remmers plaatsvinden voordat ARNI wordt gestart, vanwege het risico op angio-oedeem als ARNI wordt gestart zonder een wash-outperiode. De ACE-remmer of ARB zal worden overgezet op sacubitril/valsartan 50 mg tweemaal daags (24,3 mg sacubitril, 25,7 mg valsartan) gedurende twee weken, verhoogd tot 100 mg tweemaal daags gedurende drie weken, gevolgd door 200 mg tweemaal daags (17). Bètablokkers en spironolacton zullen worden voortgezet en de doseringen van diuretica zullen worden aangepast zoals klinisch geïndiceerd. Vervolgbezoeken zullen plaatsvinden na 2 weken, 5 weken, 2 maanden, 4 maanden, 6 maanden en 10 maanden na het overstappen op sacubitril/valsartan, inclusief anamnese en lichamelijk onderzoek. De therapietrouw zal worden beoordeeld aan de hand van het aantal pillen en zelfrapportage. KCCQ-samenvattingsscore en 6-minuten-wandeltest worden na 5 weken, 2, 4-, 6- en 10 maanden uitgevoerd, creatinine en elektrolyten worden na 5 weken in serum gemeten, en na 4- en 10 maanden, en BNP na 10 maanden follow-up.

Echocardiografie zal worden uitgevoerd bij vervolgbezoeken na 6 maanden en na 10 maanden. De echocardiograaf die vervolg-echocardiografie uitvoert, zal blind zijn voor het resultaat van het baseline-echocardiogram (Figuur 1). De kosten voor de routinematige richtlijnen voor medicatie tegen hartfalen (diuretica, ACE-remmers, ARB, bètablokker, spironolacton) worden gedekt door de ziektekostenverzekering of door de deelnemer. Sacubitril-valsartan wordt geleverd door Novartis. De transportkosten voor de vervolgbezoeken worden vergoed. Na afloop van het onderzoek zal sacubitril/valsartan voor de patiënten beschikbaar zijn tegen een prijs die vergelijkbaar is met die van lokaal verkrijgbare ACE-remmers.

Figuur 1: Tijdstippen van inschrijving, vervolgbezoeken en uitgevoerde tests.

Statistische analyse Beschrijvende statistische analyse zal worden gebruikt om primaire en secundaire uitkomsten te beschrijven. We zullen het percentage deelnemers berekenen met een grote (≥10 punten) of zeer grote (≥20 punten) verbetering in de KCCQ-samenvattende score vanaf de uitgangswaarde tot na 5 weken, 2, 4, 6 en 10 maanden follow-up. Er zullen plots worden gepresenteerd die de aangepaste geschatte gemiddelde KCCQ-score en betrouwbaarheidslimieten in de loop van de tijd weergeven op basis van beperkte kubieke splines-regressie. We berekenen de mediane veranderingen in de KCCQ-samenvattingsscore, NYHA-klasse, afstand in de 6 minuten looptest, BNP en LVEF vanaf de uitgangswaarde tot na 5 weken, 2, 4, 6 en 10 maanden follow-up. De tijd tot overlijden of verloren tijd voor follow-up zal worden geschat met behulp van Kaplan-Meier-methoden. Alle schattingen worden gerapporteerd met behulp van betrouwbaarheidsintervallen van 95% en een p-waarde ≤0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Gegevensbeheer Alle gegevens worden beheerd met behulp van hetzelfde gegevensverzamelingssysteem (RedCap). Gegevens worden opgeslagen via de RedCap-server van het Ifakara Health Institute, met behulp van een computer met dubbele wachtwoordbeveiliging. Gegevensextractie wordt dagelijks uitgevoerd en opgeslagen op een beveiligde cloudopslagdienst (IHI-drive, en op switchdrive voor back-up (https://drive.switch.ch) alleen toegankelijk voor leden van het onderzoeksteam via een gebruikersnaam-wachtwoord-authenticatie. Zo kunnen gegevens tijdens het project veilig worden verwerkt. Alle mapstructuren en naamgevingsconventies worden gegenereerd door de verantwoordelijke onderzoekers, en alle projectleden zullen door de verantwoordelijke onderzoekers worden geïnstrueerd over het invullen van de gegevens.

Gegevensbeveiliging De beveiligingsstandaard zal worden overgenomen uit de ISO 27001-Informatiebeveiligingsbeheer. Alle gegevens van de deelnemers worden geanonimiseerd en alle gegevens zijn beveiligd met een wachtwoord. De gegevensbeveiliging zal dus hoog zijn. Alle studiegerelateerde gegevens worden volgens het instellingsprotocol op de IHI-server opgeslagen.

Ethische goedkeuring Het protocol zal worden voorgelegd aan de Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz, Zwitserland, de institutionele beoordelingsraad van het Ifakara Health Institute en de ethische commissie van het National Institute for Medical Research, Tanzania (NIMR). Patiënten worden alleen geïncludeerd als zij hiermee akkoord gaan en nadat zij een schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.

Risico's Sacubitril/Vasartan is onderzocht in grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, goedgekeurd door voedsel- en geneesmiddelenautoriteiten en wereldwijd geregistreerd. In Tanzania wordt Sacubitril/Valsartan voorgeschreven en geregistreerd onder de naam Uperio®. Wij verwachten niet meer bijwerkingen dan er al in eerdere onderzoeken zijn beschreven. Omdat er jaarlijks zo'n 5000 patiënten in de hart- en longkliniek worden gezien en we 3 deelnemers per week nodig hebben, denken we niet dat het een probleem zal zijn om alle 238 deelnemers binnen de onderzoeksperiode te rekruteren. Een nieuwe pandemie zou de rekrutering echter kunnen vertragen of onderbreken.

Belang van het onderzoek Ondanks het feit dat in eerdere onderzoeken is aangetoond dat ARNI gunstig is voor patiënten met HFrEF, zijn er behalve enkele mensen die in Zuid-Afrika wonen, geen Afrikanen bij deze onderzoeken betrokken. Voordat ARNI in het ten zuiden van de Sahara gelegen deel van Afrika wordt geïmplementeerd, zijn gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van ARNI bij de Afrikaanse bevolking nodig. Deze interventionele pre-poststudie zal deze informatie opleveren en belanghebbenden en artsen aanmoedigen om dit medicijn in de toekomst te implementeren en voor te schrijven.

Onderzoeksperiode, tijdlijn en mijlpalen

Onderzoeksperiode 30 maanden, inclusief 10 maanden follow-up:

1 maart 2025 tot 30 juni 2027. Figuur 2 toont de tijdlijn:

Figuur 2: Tijdlijn

Mijlpalen Voorbereidingsperiode: juli 2024 tot februari 2025 Eerste ingeschreven patiënt: 1 maart 2025 Laatste ingeschreven patiënt: 31 augustus 2026 Laatste vervolgbezoek: 30 juni 2027

Publicatie- en verspreidingsbeleid Het is de bedoeling om de resultaten van dit onderzoek te publiceren in een peer-reviewed tijdschrift, in overeenstemming met de tijdschriftspecifieke regelgeving. Potentiële belangenconflicten zullen worden vermeld. Het auteurschap van publicaties zal gebaseerd zijn op geaccepteerde standaarden zoals vervat in de richtlijn "Uniform Vereisten voor Manuscripten ingediend bij Biomedical Journals of the International Committee of Medical Journal Editors" (http://www.icmje.org/urm_main.html). Elke persoon die als auteur wordt aangewezen, zal substantieel hebben bijgedragen aan de intellectuele inhoud (concept en opzet van het onderzoek; verwerving, analyse en interpretatie van gegevens) en aan het manuscript of de revisie, inclusief de uiteindelijke goedkeuring van de te publiceren versie. Om de resultaten te verspreiden, zullen de gegevens worden gepresenteerd op nationale wetenschappelijke conferenties zoals MUHAS en de nationale conferentie over niet-overdraagbare ziekten. Na de data-analyse ontvangen districts-, regionale en nationale gezondheidsautoriteiten een brief met alle resultaten. Indien gewenst zullen wij de resultaten persoonlijk aan de gezondheidsautoriteiten presenteren.

Begrotingsverantwoording Totaal voorgesteld budget 247.064 CHF 137.236 CHF zou worden gebruikt voor salarissen, 54240 CHF voor verbruiksartikelen en 22450 CHF voor diverse kosten. De begroting is goedgekeurd door de subsidiebureaus van het Ifakara Health Institute en het Zwitserse TPH. De financiering zal worden verstrekt door Novartis East Africa.

De kosten voor richtlijngerichte basismedicijnen tegen hartfalen worden vergoed door de deelnemers of door hun zorgverzekering. Tijdens de onderzoeksperiode zal Novartis tweemaal daags sacubitril/valsartan verstrekken (in totaal 6.664 tabletten Uperio 50 mg, 9.996 tabletten Uperio 100 mg en 128.520 tabletten Uperio 200 mg). Tabel 1 toont de gedetailleerde begroting

Tabel 1: Gedetailleerde begroting

Budgettoewijzing

IHI St Francis Regionaal Verwijzingsziekenhuis Zwitserse TPH

Referenties

1. Organisatie WH. Niet-overdraagbare ziekten; https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases. 2023.
2. Dokainish H, Teo K, Zhu J, Roy A, AlHabib KF, ElSayed A, et al. Mondiale sterftevariaties bij patiënten met hartfalen: resultaten van de prospectieve cohortstudie International Congestive Heart Failure (INTER-CHF). Lancet Glob Gezondheid. 2017;5(7):e665-e72.
3. Agbor VN, Essouma M, Ntusi NAB, Nyaga UF, Bigna JJ, Noubiap JJ. Hartfalen in Afrika bezuiden de Sahara: een gelijktijdige systematische review en meta-analyse. Int J Cardio. 2018;257:207-15.
4. Raphael DM, Roos L, Myovela V, McHomvu E, Namamba J, Kilindimo S, et al. Hartziekten en echocardiografie op het platteland van Tanzania: voorkomen, kenmerken en etiologieën van ondergewaardeerde hartpathologieën. PLoS Eén. 2018;13(12):e0208931.
5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC-richtlijnen voor de diagnose en behandeling van acuut en chronisch hartfalen. Eur Hart J. 2021;42(36):3599-726.
6. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G, et al. Veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van optitratie van richtlijngerichte medische therapieën voor acuut hartfalen (STRONG-HF): een multinationaal, open-label, gerandomiseerd onderzoek. Lancet. 2022;400(10367):1938-52.
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. Gerichte update uit 2023 van de ESC-richtlijnen uit 2021 voor de diagnose en behandeling van acuut en chronisch hartfalen. Eur Hart J. 2023;44(37):3627-39.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensine-neprilysine-remming versus enalapril bij hartfalen. N Engels J Med. 2014;371(11):993-1004.
9. Groene CP, Porter CB, Bresnahan DR, Spertus JA. Ontwikkeling en evaluatie van de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: een nieuwe gezondheidsstatusmaatstaf voor hartfalen. J Am Coll Cardiool. 2000;35(5):1245-55.
10. Thomas M, Khariton Y, Fonarow GC, Arnold SV, Hill L, Nassif ME, et al. Associatie tussen het starten met sacubitril/valsartan en reële gezondheidsstatustrajecten gedurende 18 maanden bij hartfalen met verminderde ejectiefractie. ESC-hartfalen. 2021;8(4):2670-8.
11. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K, et al. Angiotensine-neprilysine-remming bij acuut gedecompenseerd hartfalen. N Engels J Med. 2019;380(6):539-48.
12. Ibrahim NE, Pina IL, Camacho A, Bapat D, Felker GM, Maisel AS, et al. Raciale en etnische verschillen in biomarkers, gezondheidsstatus en cardiale remodellering bij patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie die worden behandeld met Sacubitril/Valsartan. Circ-hartfalen. 2020.
13. Wang TD, Tan RS, Lee HY, Ihm SH, Rhee MY, Tomlinson B, et al. Effecten van Sacubitril/Valsartan (LCZ696) op natriurese, diurese, bloeddruk en NT-proBNP bij zoutgevoelige hypertensie. Hypertensie. 2017;69(1):32-41.
14. Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, Seely EW, Packer M, Zile MR, et al. Effect van sacubitril/valsartan versus enalapril op de glykemische controle bij patiënten met hartfalen en diabetes: een post-hoc analyse van de PARADIGM-HF-studie. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):333-40.
15. Haynes R, rechter PK, Staplin N, Herrington WG, Storey BC, Bethel A, et al. Effecten van sacubitril/valsartan versus irbesartan bij patiënten met chronische nierziekte. Circulatie. 2018;138(15):1505-14.
16. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A, et al. 2023 ESH-richtlijnen voor de behandeling van arteriële hypertensie De Task Force voor de behandeling van arteriële hypertensie van de European Society of Hypertension: onderschreven door de International Society of Hypertension (ISH) en de European Renal Association (ERA). J Hypertens. 2023;41(12):1874-2071.
17. Senni M, McMurray JJ, Wachter R, McIntyre HF, Reyes A, Majercak I, et al. Initiëren van sacubitril/valsartan (LCZ696) bij hartfalen: resultaten van TITRATIE, een dubbelblinde, gerandomiseerde vergelijking van twee optitratieregimes. Eur J Hartfalen. 2016;18(9):1193-202.