Stato di salute dopo il passaggio dagli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o dai bloccanti del recettore dell'angiotensina a sacubitril-valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta provenienti dalla Tanzania rurale: uno studio interventistico (ARNI-TZ)

Contesto Le malattie non trasmissibili (NCD) causano più di 40 milioni di morti ogni anno a livello globale e più di tre quarti di esse si verificano in paesi a basso e medio reddito. La maggior parte dei decessi è causata da malattie cardiovascolari, come insufficienza cardiaca e ictus (1). È stato segnalato che la mortalità per insufficienza cardiaca è più alta in Africa, con un tasso di mortalità a un anno del 34% rispetto al 16,5% in altri paesi a basso e medio reddito (2). L’ipertensione arteriosa è il fattore di rischio sottostante più comune per l’insufficienza cardiaca nell’Africa sub-sahariana, anche nelle aree rurali (3, 4). I pazienti presentano per lo più uno stadio avanzato di insufficienza cardiaca e non sono sottoposti a trattamento regolare (4). Le linee guida internazionali raccomandano diuretici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o inibitori dell'angiotensina-neprilisina (ARNI), bloccanti del recettore dell'angiotensina 2 (ARB), se gli ACE-inibitori non sono tollerati, betabloccanti, antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi e co-trasportatore del sodio glucosio. 2 (SGLT-2) inibitori per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica con frazione di eiezione ridotta (5). Una strategia di trattamento intensivo con una rapida titolazione della terapia per l’insufficienza cardiaca cronica guidata dalle linee guida dopo l’insufficienza cardiaca acuta riduce i sintomi, migliora la qualità della vita, riduce il rischio di morte per tutte le cause ed è ben tollerata. (6, 7). Lo studio PARADIGM ha dimostrato che, se enalapril 10 mg due volte al giorno per almeno 2 settimane veniva sostituito a sacubitril-valsartan in pazienti sintomatici con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 40% che erano stati sottoposti a una terapia stabile per lo scompenso cardiaco da almeno Dopo 4 settimane, l'endpoint combinato di morte e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stato significativamente ridotto dal 26,5% al ​​21,8% rispetto al caso in cui l'ACE inibitore fosse stato continuato (8). Nel CHAMP-HF, uno studio osservazionale multicentrico su pazienti ambulatoriali americani con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), il 35,8% dei pazienti che avevano iniziato il trattamento con ARNI aveva un punteggio ampio (da 10 a <20 punti) o molto ampio (da 20 punti in su). 100) miglioramento del loro stato di salute espresso dal punteggio riassuntivo del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) su una mediana (IQR) di 10,7 (6,7 -11,7) mesi di follow-up, contro il 27,5% dei pazienti che non avevano iniziato l'ARNI (9, 10). Tra i pazienti con HFrEF ricoverati in ospedale per insufficienza cardiaca scompensata acuta, l'inizio della terapia con sacubitril/valsartan ha portato a una maggiore riduzione della concentrazione ematica del peptide natriuretico proencefalico N-terminale (NT-proBNP) rispetto alla terapia con enalapril (11). Uno studio non è riuscito a rilevare alcuna differenza razziale ed etnica nella riduzione di NT-proBNP, nel miglioramento dello stato di salute e nel rimodellamento inverso nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica trattati con sacubitril/valsartan (12). Nei pazienti con ipertensione sale-sensibile, sacubitril/valsartan si è rivelato superiore a valsartan nel controllo della pressione arteriosa ambulatoriale e ambulatoriale ed è stato associato ad un aumento della natriuresi e della diuresi (13). Inoltre, sacubitril/valsartan ha avuto un effetto positivo sul controllo glicemico dei pazienti con insufficienza cardiaca e diabete mellito (14). Ha avuto un effetto simile sulla funzionalità renale e sull'albuminuria nei pazienti con insufficienza renale cronica rispetto all'irbesartan (15).

Nello studio PARADIGM i partecipanti sono stati reclutati anche in Sud Africa (8). Tuttavia, nessuno degli altri studi è stato condotto in Africa e l’efficacia e la sicurezza di sacubitril/valsartan non sono mai state studiate in pazienti africani al di fuori del Sud Africa. Sacubitril/valsartan è registrato in Tanzania con il nome del prodotto Uperio®.

Ipotesi: Ipotizziamo che il passaggio da un ACE inibitore o ARB ben dosato a sacubitril/valsartan porti ad un miglioramento dello stato di salute, ad un aumento della distanza percorsa a piedi in 6 minuti e ad una riduzione del peptide natriuretico cerebrale ( BNP), in pazienti sintomatici con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) provenienti dall'Africa sub-sahariana sottoposti a terapia stabile per insufficienza cardiaca cronica.

Metodi Disegno dello studio Si tratta di uno studio interventistico pre-post singolo centro con un follow-up di 10 mesi.

Ambiente Lo studio sarà condotto presso l'ospedale regionale di riferimento St Francis, Ifakara. Questo ospedale è un centro di riferimento per una popolazione di circa 1 milione di persone che vivono nella valle del Kilombero, nella Tanzania rurale. Dal 2021, una clinica cardiopolmonare serve ogni anno 5000 pazienti con malattie cardiache o polmonari. L'ecocardiografia completa, l'elettrocardiografia, l'ecografia polmonare e gli esami di laboratorio vengono eseguiti regolarmente da un team addestrato. È stata istituita una coorte di pazienti comprendente più di 780 pazienti. Sacubitril/valsartan non è ancora prescritto ai pazienti che frequentano la clinica. Il laboratorio dell'ospedale offre prodotti chimici, compresa la misurazione di routine del BNP sierico. In questo ospedale c'è un impianto di ossigeno, un pronto soccorso che gestisce 90.000 pazienti all'anno e un'unità ad alta dipendenza che si prende cura di 500 pazienti all'anno.

Obiettivi di studio

Obiettivo primario Determinare la percentuale di partecipanti che ottengono un miglioramento ampio (≥10 punti) o molto ampio (≥20 punti) del punteggio riassuntivo del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (minimo 0, massimo 100) (9), a 5 settimane, 2, 4, 6 e 10 mesi dopo il passaggio da un ACE inibitore a sacubitril-valsartan in partecipanti sintomatici con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) sotto un terapia stabile per lo scompenso cardiaco.

Obiettivi secondari

• 1. Per determinare le modifiche nel punteggio riassuntivo KCCQ, le modifiche nella classe da I a IV della New York Heart Association (NYHA) e le modifiche nella distanza percorsa nel test del cammino di 6 minuti dal basale a 5 settimane, 2, 4 , 6 e 10 mesi
• 2. Determinare la variazione della concentrazione sierica di BNP dal basale a 10 mesi
• 3. Determinare la variazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) dal basale a 6 e 10 mesi
• 4. Determinare la percentuale di partecipanti che hanno raggiunto una pressione arteriosa ben controllata (ovvero <140/90 mmHg) dopo 2 settimane, 5 settimane e 2, 4, 6 e 10 mesi
• 5. Determinare la frequenza della morte, delle perdite al follow-up e del ricovero ospedaliero entro un periodo di follow-up di 10 mesi.
• 6. Determinare la frequenza di iperkaliemia, declino della funzionalità renale, ipotensione arteriosa e angioedema

Risultati

Risultato primario:

Proporzione di partecipanti con un punteggio riassuntivo KCCQ migliorato ampio o molto ampio

Risultati secondari;

1. Punteggio riassuntivo KCCQ, classificazione NYHA, distanza percorsa nel test della distanza percorsa a piedi in 6 minuti
2. Concentrazione sierica di BNP
3. FEVS
4. Proporzione di partecipanti con pressione sanguigna controllata

5. Numero di ricoveri, decessi e perdite al follow-up.

   Risultati sulla sicurezza:

6. Numero di partecipanti con iperkaliemia, insufficienza renale (definita come una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di almeno il 50% o una diminuzione di almeno 30 ml al minuto per 1,73 m2 dal momento dell'arruolamento a meno di 60 ml al minuto ( 8)) ipotensione (pressione sanguigna sistolica <90 mmHg) e angioedema.

Partecipanti allo studio: Criteri di inclusione ed esclusione Saranno idonei i pazienti adulti in visita alla clinica cardiopolmonare di Ifakara. Tutti i partecipanti firmeranno un modulo di consenso informato.

Criteri di inclusione Adulti sintomatici (≥18 anni) con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e LVEF ≤40%, trattati con un ACE inibitore o un ARB, beta-bloccante e spironolattone ai dosaggi raccomandati per almeno 3 mesi e aderenza a questa terapia di almeno l’80%.

Criteri di esclusione Gravidanza, pressione arteriosa sistolica inferiore a 95 mmHg, eGFR inferiore a 30 ml al minuto per 1,73 m2 di superficie corporea, livello di potassio sierico superiore a 5,4 mmol per litro o storia di angioedema o effetti collaterali inaccettabili prima del ricevimento di ACE inibitori o ARB (8); Impossibilità di firmare un modulo di consenso informato.

Dimensione del campione Il calcolo della dimensione del campione si basa sui risultati di Thomas et al. (10) che hanno riportato che il 35,8% dei pazienti trattati con ARNI ha sperimentato un miglioramento ampio (≥10 punti) o molto ampio (≥20 punti) nel punteggio riassuntivo KCCQ, rispetto al 27,5% dei pazienti che non hanno iniziato la terapia con ARNI. Sulla base di queste dimensioni dell'effetto, abbiamo calcolato che sarebbe necessario un campione di 238 pazienti per rilevare una differenza statisticamente significativa con una potenza dell'80% e un test bilaterale con un livello di significatività del 5%, corrispondente a un tasso di mortalità previsto del 25% o perdita al follow-up.

Giustificazione della scelta della popolazione in studio Per questo studio, abbiamo scelto criteri di inclusione ed esclusione simili a quelli utilizzati nell'ampio studio PARADIGM che mostravano un beneficio di sacubitril/valsartan.

Procedure dello studio I pazienti verranno selezionati nella Clinica cardiaca e polmonare dell'Ospedale regionale di riferimento St Francis e i partecipanti già inclusi nella coorte di pazienti della Clinica cardiaca e polmonare verranno contattati e invitati a partecipare. Prima dell'arruolamento, la terapia per l'insufficienza cardiaca dei pazienti potenzialmente idonei sarà ottimizzata (ad esempio diuretici adattati allo stato volemico, ACE inibitori o ARB, betabloccanti e spironolattone aumentati a dosi terapeutiche elevate (lisinopril ad almeno 10 mg una volta al giorno o enalapril almeno 10 mg due volte al giorno, losartan almeno 50 mg una volta al giorno, carvedilolo almeno 12,5 mg due volte al giorno o bisoprololo almeno 5 mg una volta al giorno e spironolattone almeno 25 mg una volta al giorno). L'aderenza sarà valutata mediante il conteggio delle pillole e l'autovalutazione.

I pazienti con insufficienza cardiaca non trattati di nuova diagnosi verranno avviati alla terapia per l'insufficienza cardiaca, rapidamente aumentata (6) e invitati a essere rivalutati per l'arruolamento dopo 3 mesi. Al momento dell'arruolamento, i pazienti firmeranno un consenso informato e verranno istruiti a continuare ad aderire alla terapia prescritta. Verranno eseguiti i seguenti esami di base: raccolta dell'anamnesi inclusa l'aderenza ai farmaci, esame fisico inclusa la misurazione standardizzata della pressione arteriosa (16) e della saturazione di ossigeno, punteggio riassuntivo (KCCQ) (9), ecocardiografia completa, elettrocardiografia e test del cammino di 6 minuti. essere effettuato secondo le procedure operative standard. Verranno prelevati campioni di sangue per emoglobina, glucosio casuale, BNP, creatinina, enzimi epatici, HIV ed elettroliti (potassio, sodio, calcio). Verrà effettuato un wash-out di 36 ore dagli ACE inibitori prima di iniziare l'ARNI, a causa del rischio di angioedema se l'ARNI viene iniziato senza un periodo di wash-out. L'ACE inibitore o l'ARB verranno sostituiti con sacubitril/valsartan 50 mg due volte al giorno (24,3 mg di sacubitril, 25,7 mg di valsartan) per due settimane, aumentati a 100 mg due volte al giorno per tre settimane, seguiti da 200 mg due volte al giorno (17). Si proseguirà la terapia con betabloccanti e spironolattone e i dosaggi dei diuretici verranno adattati come clinicamente indicato. Le visite di follow-up verranno effettuate dopo 2 settimane, 5 settimane, 2 mesi, 4 mesi, 6 mesi e 10 mesi dopo il passaggio a sacubitril/valsartan, inclusa l'anamnesi e l'esame obiettivo. L'aderenza ai farmaci sarà valutata mediante il conteggio delle pillole e l'autovalutazione. Il punteggio riassuntivo KCCQ e il test del cammino di 6 minuti verranno eseguiti dopo 5 settimane, 2, 4, 6 e 10 mesi, la creatinina e gli elettroliti verranno misurati nel siero dopo 5 settimane e dopo 4 e 10 mesi, e BNP dopo 10 mesi di follow-up.

L'ecocardiografia verrà eseguita alle visite di follow-up a 6 e 10 mesi. L'ecocardiografo che esegue l'ecocardiografia di follow-up non sarà in grado di vedere il risultato dell'ecocardiogramma di base (Figura 1). Il costo per i farmaci di routine per l'insufficienza cardiaca diretti alle linee guida (diuretici, ACE-inibitori, ARB, betabloccanti, spironolattone) sarà coperto dall'assicurazione sanitaria o dal partecipante. Sacubitril-valsartan sarà fornito da Novartis. Verranno rimborsate le spese di trasporto per le visite di controllo. Dopo la fine dello studio, sacubitril/valsartan sarà disponibile per i pazienti a un prezzo paragonabile agli ACE-inibitori disponibili localmente.

Figura 1: tempistiche di iscrizione, visite di follow-up e test eseguiti.

Analisi statistica L'analisi statistica descrittiva sarà utilizzata per descrivere i risultati primari e secondari. Calcoleremo la percentuale di partecipanti con un miglioramento ampio (≥10 punti) o molto ampio (≥20 punti) nel punteggio riassuntivo KCCQ dal basale a dopo 5 settimane, 2, 4, 6 e 10 mesi di follow-up. Verranno presentati i grafici che mostrano il punteggio KCCQ medio stimato aggiustato e i limiti di confidenza nel tempo dalla regressione con spline cubiche ristrette. Calcoleremo le variazioni mediane nel punteggio riassuntivo KCCQ, classe NYHA, distanza nel test del cammino di 6 minuti, BNP e LVEF dal basale a dopo 5 settimane, 2, 4, 6 e 10 mesi di follow-up. Il tempo mancante al decesso o perso al follow-up sarà stimato utilizzando i metodi di Kaplan-Meier. Tutte le stime saranno riportate utilizzando intervalli di confidenza al 95% e un valore p ≤0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Gestione dei dati Tutti i dati saranno gestiti utilizzando lo stesso sistema di raccolta dati (RedCap). I dati verranno archiviati utilizzando il server RedCap dell'Ifakara Health Institute, utilizzando un computer protetto da doppia password. L'estrazione dei dati viene effettuata quotidianamente e archiviata su un servizio di archiviazione cloud protetto (IHI-drive e su switchdrive per il backup (https://drive.switch.ch) accessibile solo ai membri del team di studio tramite autenticazione nome utente-password. Pertanto, i dati possono essere gestiti in modo sicuro durante il progetto. Tutte le strutture delle cartelle e le convenzioni di denominazione saranno generate dagli investigatori responsabili e tutti i membri del progetto verranno istruiti su come compilare i dati dagli investigatori responsabili.

Sicurezza dei dati Lo standard di sicurezza sarà adottato dalla ISO 27001-Gestione della sicurezza delle informazioni. Tutti i dati dei partecipanti saranno resi anonimi e tutti i dati saranno protetti da password. Pertanto, la sicurezza dei dati sarà elevata. Tutti i dati relativi allo studio verranno archiviati nel server IHI secondo il protocollo dell'istituto.

Autorizzazione etica Il protocollo sarà presentato all'Ethikkomission der Nord-und Zentralschweiz, Svizzera, al comitato di revisione istituzionale dell'Ifakara Health Institute e al comitato etico dell'Istituto nazionale per la ricerca medica, Tanzania (NIMR). I pazienti saranno inclusi solo se saranno d'accordo e dopo aver firmato il consenso informato scritto.

Rischi Sacubitril/Vasartan è stato studiato in ampi studi randomizzati e controllati ed è stato approvato dalle amministrazioni alimentari e farmaceutiche e registrato in tutto il mondo. In Tanzania è prescritto Sacubitril/Valsartan e registrato con il nome Uperio®. Non ci aspettiamo più effetti collaterali di quelli già descritti negli studi precedenti. Poiché ogni anno presso la clinica cardiopolmonare vengono visitati circa 5000 pazienti e dobbiamo includere 3 partecipanti a settimana, non riteniamo che avremo problemi a reclutare tutti i 238 partecipanti durante il periodo di studio. Tuttavia, un’altra pandemia potrebbe rallentare o interrompere il reclutamento.

Importanza dello studio Nonostante il fatto che gli ARNI abbiano dimostrato di essere benefici per i pazienti con HFrEF in studi precedenti, nessun africano, tranne alcune persone che vivono in Sud Africa, è stato incluso in questi studi. Prima di implementare l’ARNI nell’Africa sub-sahariana, sono necessari dati sull’efficacia e la sicurezza dell’ARNI nella popolazione africana. Questo studio interventistico pre-post fornirà queste informazioni, incoraggiando le parti interessate e i medici a implementare e prescrivere questo farmaco in futuro.

Periodo di studio, cronologia e traguardi

Periodo di studio 30 mesi, inclusi 10 mesi di follow-up:

Dal 1 marzo 2025 al 30 giugno 2027. La Figura 2 mostra la sequenza temporale:

Figura 2: sequenza temporale

Tappe fondamentali Periodo di preparazione: da luglio 2024 a febbraio 2025 Primo paziente arruolato: 1 marzo 2025 Ultimo paziente arruolato: 31 agosto 2026 Ultima visita di follow-up: 30 giugno 2027

Politica di pubblicazione e diffusione Si intende pubblicare i risultati di questo studio in una rivista sottoposta a peer review in conformità con le normative specifiche della rivista. Verranno elencati i potenziali conflitti di interessi. La paternità delle pubblicazioni si baserà sugli standard accettati contenuti nella linea guida "Requisiti uniformi per i manoscritti sottoposti a riviste biomediche del Comitato internazionale degli editori di riviste mediche" (http://www.icmje.org/urm_main.html). Ciascuna persona designata come autore avrà contribuito in modo sostanziale al contenuto intellettuale (ideazione e progettazione dello studio; acquisizione, analisi e interpretazione dei dati) e al manoscritto o alla revisione compresa l'approvazione finale della versione da pubblicare. Al fine di diffondere i risultati, i dati saranno presentati a convegni scientifici nazionali come MUHAS e conferenza nazionale sulle malattie non trasmissibili. Dopo l'analisi dei dati, le autorità sanitarie distrettuali, regionali e nazionali riceveranno una lettera con tutti i risultati. Se richiesto, presenteremo i risultati personalmente alle autorità sanitarie.

Giustificazione del budget Budget totale proposto 247'064 CHF 137'236 CHF verrebbero utilizzati per gli stipendi, 54240 CHF per i materiali di consumo e 22450 CHF per costi vari. Il budget è stato approvato dagli uffici di sovvenzione dell'Ifakara Health Institute e dello Swiss TPH. Il finanziamento sarà fornito da Novartis East Africa.

I costi per i farmaci di base per l'insufficienza cardiaca indicati dalle linee guida saranno coperti dai partecipanti o dalla loro assicurazione sanitaria. Sacubitril/valsartan due volte al giorno sarà fornito da Novartis durante il periodo di studio (un totale di 6.664 compresse di Uperio 50 mg, 9.996 compresse di Uperio 100 mg e 128.520 compresse di Uperio 200 mg). La tabella 1 mostra il budget dettagliato

Tabella 1: Bilancio dettagliato

Allocazione del budget

IHI Ospedale regionale di riferimento St Francis TPH svizzero

Riferimenti

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