PGRN 疾患を予防するための予測 (PREVENT-PGRN)

GRN 関連 FTLD の発症前段階の理解はいくつか進歩しているにもかかわらず、長期的なバイオマーカーの変化とその表現変換を予測する能力に関するいくつかの側面は部分的にしか解明されていません。 血漿 NfL レベルは、表現型変換に先立つ数年間に神経変性をモニタリングするための優れたツールであることが証明されていますが、断面値と縦方向の増加率の閾値は、大規模集団を対象とした国際研究で検証される必要があります。 さらに、多数の交絡因子（頭部外傷、てんかん、代謝障害など）が血漿 NfL 投与量に影響を与える可能性があります。 これは、単一のアッセイではなく、時間の経過とともに間隔をあけた複数の測定が表現変換の最良の予測因子であることを示唆している可能性があります。 横断的なNfLレベルまたは追跡調査中のその変化率が、発症前および臨床段階での個別モニタリングに最適なパラメーターであるかどうかは、まだ決定する必要があります。 この知識は、発症前段階の GRN キャリア向けに計画された現在および将来のすべての治療試験にとって必須の前提条件です。

この疑問に答えるために、このプロジェクトは、発症前および臨床段階における GRN 遺伝子変異保有者の血漿 NfL レベルの軌跡を可能な限り正確に定義することを目的としています。 NfL 投与量は 2 年間にわたり 3 か月ごとに実施され、保因者の軌跡が年齢が一致した対照個体で測定されたものと比較されます。 この研究は、国際共同プロジェクトGENFI-QBSサブスタディ（四半期ごとの採血）の枠内で行われ、3か月ごとにアッセイを繰り返すことによって遺伝的FTLDにおける血漿バイオマーカーの進化を特徴付けることを目的としています。 血漿サンプルでは相補的なバイオマーカー分析も可能になり、疾患の病態生理学的メカニズムをより良く解明するためのより広範なバイオマーカーパネルが提供されます。 特に、in vivo TDP-43 バイオマーカーの検証とプロテインオパシーの長期的進行の追跡は、他の大きな課題となっています。 実際、無症候性 GRN キャリアにおけるこのようなバイオマーカーの出現により、病変プロセス (つまり、TDP-43 蓄積) の開始を確立できるようになり、予防治療を開始する適切な時期が確立される可能性があります。

したがって、この研究には、病原性GRN変異を有する初期段階のFTD（またはFTLDスペクトル内の他の臨床的に定義された症候群）患者10名と、無症候性のリスクのある個人（つまり、GRNを有する個人の第一度近親者）80名を含む90名の参加者が登録される予定である。突然変異。 したがって、後者は、発症前の GRN 保因者 (リスク約 50%) または対照のいずれかになります。 無症候性参加者の遺伝的状態の決定は研究環境で行われ、結果は参加者や研究者には知らされない。 研究参加者の一部は、5年間の追跡調査を通じてPGRN疾患の発症前段階の特徴を明らかにすることを目的とした自然史研究であるPredict-PGRN（NCT04014673）から選ばれる。

神経学的検査、認知および行動の評価、脳 MRI、生物学的血液サンプリング、嗅覚綿棒サンプリングを含む包括的な評価が、開始時、12 か月後、および 24 か月後に行われます。 神経心理学的データ、行動データ、および MRI データにより、保因者と非保因者の間で追加の認知行動マーカーと神経画像マーカーを比較することが可能になり、前者の臨床進行と表現型転換のリスクに関するさらなる情報が得られます。 オプションのアッセイとして、血漿および嗅粘膜サンプルとともに、TDP-43 蓄積のバイオマーカーを探すための追加の基質を提供するために、参加者の特別な同意に基づいて、CSF サンプリングと皮膚生検が同じ時点で提案されます。 中間訪問は 3 か月ごと (3、6、9、15、18、21 か月目) に行われますが、これは迅速な臨床経過観察と採血のためのみです。 これらの訪問の目的は、血液バイオマーカー、つまり NfL の綿密なモニタリングを可能にすることですが、同時に発生するイベントの発生を記録し、参加者の臨床状態をモニタリングすることも目的としています。