Voorspel om PGRN-ziekte te voorkomen (PREVENT-PGRN)

Ondanks verschillende vorderingen in het begrip van de presymptomatische fase van GRN-geassocieerde FTLD, zijn sommige aspecten met betrekking tot longitudinale biomarkerveranderingen en hun vermogen om fenoconversie te voorspellen slechts gedeeltelijk opgehelderd. Plasma NfL-niveaus zijn goede hulpmiddelen gebleken voor het monitoren van neurodegeneratie in de jaren voorafgaand aan fenoconversie, maar drempels voor cross-sectionele waarden en longitudinale stijgingspercentages moeten worden gevalideerd in internationale onderzoeken naar grote populaties. Bovendien kunnen talrijke verstorende factoren (hoofdtrauma, epilepsie, stofwisselingsstoornissen, enz.) de plasma-NfL-doseringen stipt beïnvloeden. Dit kan erop wijzen dat verschillende metingen, verspreid over de tijd, de beste voorspellers van fenoconversie zijn, in plaats van een enkele test. Of cross-sectionele NfL-niveaus of de mate van verandering ervan tijdens de follow-up de beste parameter zijn voor individuele monitoring in de presymptomatische en klinische fasen moet nog worden bepaald. Deze kennis is een essentiële voorwaarde voor alle huidige en toekomstige therapeutische onderzoeken die zijn ontworpen voor GRN-dragers in de presymptomatische fase.

Om deze vraag te beantwoorden heeft dit project tot doel het traject van plasma NfL-niveaus zo exact mogelijk te definiëren bij dragers van GRN-genmutaties tijdens de presymptomatische en klinische fase. NfL-doseringen zullen gedurende een periode van twee jaar elke drie maanden worden uitgevoerd en de trajecten van de dragers zullen worden vergeleken met die gemeten bij controlepersonen van dezelfde leeftijd. Deze studie vindt plaats in het kader van het internationale samenwerkingsproject GENFI-QBS-substudie (driemaandelijkse bloedafname), met als doel de evolutie van plasmabiomarkers in genetische FTLD te karakteriseren door herhaalde testen om de 3 maanden. Plasmamonsters zullen ook complementaire biomarkeranalyses mogelijk maken, waardoor een breder biomarkerpanel ontstaat dat de pathofysiologische mechanismen van de ziekte beter kan ophelderen. Met name de validatie van in vivo TDP-43-biomarkers en het volgen van de longitudinale progressie van de proteïnopathie vertegenwoordigen andere grote uitdagingen. De komst van een dergelijke biomarker in asymptomatische GRN-dragers zou het mogelijk maken om het begin van het laesieproces (dat wil zeggen de accumulatie van TDP-43) vast te stellen en daarmee het geschikte moment om preventieve behandelingen te starten.

Daarom zal deze studie 90 deelnemers inschrijven, waaronder 10 patiënten met FTD in een vroeg stadium (of andere klinisch gedefinieerde syndromen binnen het FTLD-spectrum) die pathogene GRN-mutaties dragen en 80 asymptomatische individuen die risico lopen (d.w.z. eerstegraads familieleden van individuen die een GRN-drager dragen). mutatie. Deze laatste zullen dus ofwel presymptomatische GRN-dragers zijn (~50% risico) ofwel controles. De bepaling van de genetische status van asymptomatische deelnemers zal plaatsvinden in een onderzoekssetting, en de resultaten zullen niet zichtbaar zijn voor deelnemers en onderzoekers. Een deel van de studiedeelnemers zal worden geselecteerd uit Predict-PGRN (NCT04014673), een natuurhistorisch onderzoek dat gericht is op het karakteriseren van de presymptomatische fase van PGRN-ziekte gedurende een follow-up van 5 jaar.

Een uitgebreide evaluatie, inclusief neurologisch onderzoek, cognitieve en gedragsbeoordeling, hersen-MRI, biologische bloedafname en reukuitstrijkjes, zal worden uitgevoerd bij inclusie, na 12 maanden en na 24 maanden. Neuropsychologische, gedrags- en MRI-gegevens zullen het mogelijk maken om aanvullende cognitief-gedragsmatige en neuroimaging-markers tussen dragers en niet-dragers te vergelijken, waardoor meer informatie wordt verkregen over de klinische progressie en het risico op fenoconversie van eerstgenoemde. Als optionele tests zullen, na specifieke toestemming van de deelnemers, CSF-bemonstering en huidbiopsie op dezelfde tijdstippen worden voorgesteld, om aanvullende substraten te verschaffen om te zoeken naar biomarkers van TDP-43-accumulatie, samen met plasma- en reukslijmvliesmonsters. Tussentijdse bezoeken zullen elke 3 maanden plaatsvinden (in maand 3, 6, 9, 15, 18 en 21), alleen voor snelle klinische follow-up en bloedafname. Het doel van deze bezoeken is om nauwkeurige monitoring van bloedbiomarkers, namelijk NfL, mogelijk te maken, maar ook om het optreden van bijkomende gebeurtenissen te documenteren en de klinische status van de deelnemers te monitoren.