Predecir para prevenir la enfermedad PGRN (PREVENT-PGRN)

A pesar de varios avances en la comprensión de la fase presintomática de la FTLD asociada a GRN, algunos aspectos relacionados con los cambios longitudinales de los biomarcadores y su capacidad para predecir la fenoconversión se han dilucidado sólo parcialmente. Los niveles plasmáticos de NfL demostraron ser buenas herramientas para monitorear la neurodegeneración en los años anteriores a la fenoconversión, pero los umbrales para los valores transversales y las tasas de aumento longitudinal deben validarse en estudios internacionales en grandes poblaciones. Además, numerosos factores de confusión (traumatismo craneal, epilepsia, trastornos metabólicos, etc.) pueden afectar puntualmente las dosis plasmáticas de NfL. Esto puede sugerir que varias mediciones espaciadas en el tiempo son mejores predictores de fenoconversión que un solo ensayo. Aún está por determinar si los niveles transversales de NfL o su tasa de cambio durante el seguimiento son el mejor parámetro para el seguimiento individual en las fases presintomática y clínica. Este conocimiento es un requisito previo esencial para todos los ensayos terapéuticos actuales y futuros diseñados para portadores de GRN en la fase presintomática.

Para responder a esta pregunta, este proyecto tiene como objetivo definir la trayectoria de los niveles plasmáticos de NfL con la mayor exactitud posible en portadores de mutaciones del gen GRN durante la fase presintomática y clínica. Las dosis de NfL se realizarán cada 3 meses durante un período de 2 años y las trayectorias de los portadores se compararán con las medidas en individuos de control de la misma edad. Este estudio se lleva a cabo en el marco del subestudio del proyecto colaborativo internacional GENFI-QBS (muestreo de sangre trimestral), cuyo objetivo es caracterizar la evolución de los biomarcadores plasmáticos en FTLD genética mediante ensayos repetidos cada 3 meses. Las muestras de plasma también permitirán análisis de biomarcadores complementarios, proporcionando un panel de biomarcadores más amplio para dilucidar mejor los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad. En particular, la validación de biomarcadores TDP-43 in vivo y el seguimiento de la progresión longitudinal de la proteinopatía representan otros desafíos importantes. De hecho, la aparición de tal biomarcador en portadores asintomáticos de GRN permitiría establecer el inicio del proceso lesional (es decir, acumulación de TDP-43) y, por tanto, el momento adecuado para iniciar tratamientos preventivos.

Por lo tanto, este estudio inscribirá a 90 participantes, incluidos 10 pacientes con FTD en etapa temprana (u otros síndromes clínicamente definidos dentro del espectro FTLD) que portan mutaciones patógenas de GRN y 80 individuos asintomáticos en riesgo (es decir, parientes de primer grado de personas portadoras de un GRN mutación. Por lo tanto, estos últimos serán portadores de GRN presintomáticos (~50% de riesgo) o controles. La determinación del estado genético de los participantes asintomáticos se realizará en un entorno de investigación y los resultados estarán cegados para los participantes e investigadores. Una parte de los participantes del estudio se seleccionará de Predict-PGRN (NCT04014673), un estudio de historia natural que tiene como objetivo caracterizar la fase presintomática de la enfermedad PGRN durante un seguimiento de 5 años.

Una evaluación integral que incluye examen neurológico, evaluación cognitiva y conductual, resonancia magnética cerebral, muestreo de sangre biológica y muestreo de hisopos olfativos se realizará en el momento de la inclusión, a los 12 meses y a los 24 meses. Los datos neuropsicológicos, conductuales y de resonancia magnética permitirán comparar marcadores cognitivo-conductuales y de neuroimagen adicionales entre portadores y no portadores, proporcionando más información sobre la progresión clínica y el riesgo de fenoconversión de los primeros. Como ensayos opcionales, con el consentimiento específico de los participantes, se propondrán muestras de LCR y biopsia de piel en los mismos momentos, con el fin de proporcionar sustratos adicionales para buscar biomarcadores de acumulación de TDP-43, junto con plasma y muestras de mucosa olfativa. Las visitas intermedias se realizarán cada 3 meses (en el mes 3, 6, 9, 15, 18 y 21), únicamente para un rápido seguimiento clínico y toma de muestras de sangre. El objetivo de estas visitas es permitir un seguimiento estrecho de los biomarcadores sanguíneos, concretamente el NfL, pero también documentar la aparición de eventos intercurrentes y controlar el estado clínico de los participantes.