Predikce pro prevenci onemocnění PGRN (PREVENT-PGRN)

Navzdory několika pokrokům v chápání presymptomatické fáze FTLD spojené s GRN byly některé aspekty týkající se podélných změn biomarkerů a jejich schopnosti předpovídat fenokonverzi objasněny pouze částečně. Plazmatické hladiny NfL se ukázaly být dobrými nástroji pro monitorování neurodegenerace v letech předcházejících fenokonverzi, ale prahové hodnoty pro průřezové hodnoty a míry longitudinálního nárůstu je třeba ověřit v mezinárodních studiích na velkých populacích. Kromě toho může dávkování NfL v plazmě přesně ovlivnit řada dalších faktorů (trauma hlavy, epilepsie, metabolické poruchy atd.). To může naznačovat, že několik měření rozložených v čase jsou nejlepšími prediktory fenokonverze spíše než jeden test. Zda jsou průřezové hladiny NfL nebo jejich rychlost změny během sledování tím nejlepším parametrem pro individuální monitorování v presymptomatické a klinické fázi, je třeba ještě určit. Tyto znalosti jsou nezbytným předpokladem pro všechny současné i budoucí terapeutické studie určené pro nosiče GRN v presymptomatické fázi.

K zodpovězení této otázky si tento projekt klade za cíl co nejpřesněji definovat trajektorii plazmatických hladin NfL u nositelů mutací genu GRN během presymptomatické a klinické fáze. Dávkování NfL bude prováděno každé 3 měsíce po dobu 2 let a trajektorie nosičů budou porovnány s těmi, které byly naměřeny u kontrolních jedinců stejného věku. Tato studie probíhá v rámci mezinárodního kolaborativního projektu GENFI-QBS substudy (čtvrtletní odběr krve), jejímž cílem je charakterizovat vývoj plazmatických biomarkerů v genetické FTLD opakovanými testy každé 3 měsíce. Vzorky plazmy také umožní komplementární analýzy biomarkerů, což poskytne širší panel biomarkerů pro lepší objasnění patofyziologických mechanismů onemocnění. Pozoruhodné je, že validace in vivo biomarkerů TDP-43 a sledování longitudinální progrese proteinopatie představují další velké výzvy. Nástup takového biomarkeru u asymptomatických přenašečů GRN by skutečně umožnil nastartovat proces lézí (tj. akumulaci TDP-43) a tedy vhodný okamžik pro zahájení preventivní léčby.

Do této studie se proto zapojí 90 účastníků, včetně 10 pacientů s FTD v časném stadiu (nebo jinými klinicky definovanými syndromy v rámci spektra FTLD) nesoucími patogenní mutace GRN a 80 asymptomatických rizikových jedinců (tj. prvostupňových příbuzných jedinců nesoucích GRN mutace. Tito posledně jmenovaní budou tedy buď presymptomatickými přenašeči GRN (~50% riziko) nebo kontrolami. Stanovení genetického stavu asymptomatických účastníků bude provedeno ve výzkumném prostředí a výsledky budou pro účastníky a vyšetřovatele zaslepené. Část účastníků studie bude vybrána z Predict-PGRN (NCT04014673), přírodovědné studie zaměřené na charakterizaci presymptomatické fáze onemocnění PGRN během 5letého sledování.

Komplexní vyšetření včetně neurologického vyšetření, kognitivního a behaviorálního hodnocení, MRI mozku, biologického odběru krve a odběru čichových výtěrů bude provedeno při zařazení, ve 12 měsících a ve 24 měsících. Neuropsychologická, behaviorální a MRI data umožní porovnat další kognitivně-behaviorální a neurozobrazovací markery mezi přenašeči a nepřenašeči a poskytnou další informace o klinické progresi a riziku fenokonverze prvních. Jako volitelné testy budou po konkrétním souhlasu účastníků navrženy odběry CSF a biopsie kůže ve stejných časových bodech, aby byly poskytnuty další substráty pro hledání biomarkerů akumulace TDP-43 spolu se vzorky plazmy a čichové sliznice. Průběžné návštěvy budou prováděny každé 3 měsíce (ve 3., 6., 9., 15., 18. a 21. měsíci), pouze za účelem rychlého klinického sledování a odběru krve. Účelem těchto návštěv je umožnit pečlivé sledování krevních biomarkerů, zejména NfL, ale také dokumentovat výskyt interkurentních příhod a sledovat klinický stav účastníků.