Prédire pour prévenir la maladie PGRN (PREVENT-PGRN)

Malgré plusieurs progrès dans la compréhension de la phase présymptomatique du FTLD associé au GRN, certains aspects concernant les changements longitudinaux des biomarqueurs et leur capacité à prédire la phénoconversion n'ont été que partiellement élucidés. Les taux plasmatiques de NfL se sont révélés être de bons outils pour surveiller la neurodégénérescence au cours des années précédant la phénoconversion, mais les seuils pour les valeurs transversales et les taux d'augmentation longitudinale doivent être validés dans des études internationales sur de grandes populations. De plus, de nombreux facteurs confondants (traumatisme crânien, épilepsie, troubles métaboliques…) peuvent ponctuellement impacter les dosages plasmatiques de NfL. Cela peut suggérer que plusieurs mesures espacées dans le temps sont les meilleurs prédicteurs de phénoconversion plutôt qu'un seul test. Il reste encore à déterminer si les niveaux transversaux de NfL ou leur taux de variation au cours du suivi constituent le meilleur paramètre pour une surveillance individuelle dans les phases présymptomatiques et cliniques. Cette connaissance est un prérequis essentiel pour tous les essais thérapeutiques actuels et futurs destinés aux porteurs de GRN en phase présymptomatique.

Pour répondre à cette question, ce projet vise à définir la trajectoire des taux plasmatiques de NfL aussi exactement que possible chez les porteurs de mutations du gène GRN pendant la phase présymptomatique et clinique. Les dosages de NfL seront effectués tous les 3 mois sur une période de 2 ans et les trajectoires des porteurs seront comparées à celles mesurées chez des individus témoins du même âge. Cette étude se déroule dans le cadre du projet collaboratif international GENFI-QBS substudy ( quarterly blood sampling), visant à caractériser l'évolution des biomarqueurs plasmatiques dans la FTLD génétique par des tests répétés tous les 3 mois. Les échantillons de plasma permettront également des analyses complémentaires de biomarqueurs, fournissant ainsi un panel de biomarqueurs plus large pour mieux élucider les mécanismes physiopathologiques de la maladie. Notamment, la validation des biomarqueurs TDP-43 in vivo et le suivi de la progression longitudinale de la protéinopathie représentent d’autres défis majeurs. En effet, l’avènement d’un tel biomarqueur chez les porteurs asymptomatiques de GRN permettrait d’établir le début du processus lésionnel (c’est-à-dire l’accumulation de TDP-43) et donc le moment approprié pour démarrer les traitements préventifs.

Par conséquent, cette étude recrutera 90 participants, dont 10 patients atteints de FTD à un stade précoce (ou d'autres syndromes cliniquement définis dans le spectre FTLD) porteurs de mutations pathogènes du GRN et 80 individus asymptomatiques à risque (c'est-à-dire parents au premier degré d'individus porteurs d'un GRN). mutation. Ces derniers seront donc soit porteurs présymptomatiques de GRN (risque ~50 %), soit témoins. La détermination du statut génétique des participants asymptomatiques sera effectuée dans un cadre de recherche et les résultats seront ignorés des participants et des enquêteurs. Une partie des participants à l'étude sera sélectionnée parmi Predict-PGRN (NCT04014673), une étude d'histoire naturelle visant à caractériser la phase présymptomatique de la maladie PGRN sur un suivi de 5 ans.

Une évaluation complète comprenant un examen neurologique, une évaluation cognitive et comportementale, une IRM cérébrale, un prélèvement sanguin biologique et un prélèvement olfactif sur écouvillon seront réalisés à l'inclusion, à 12 mois et à 24 mois. Les données neuropsychologiques, comportementales et IRM permettront de comparer des marqueurs cognitivo-comportementaux et de neuroimagerie supplémentaires entre porteurs et non-porteurs, fournissant ainsi des informations supplémentaires sur la progression clinique et le risque de phénoconversion des premiers. En tant que tests facultatifs, avec le consentement spécifique des participants, un prélèvement de LCR et une biopsie cutanée seront proposés aux mêmes moments, afin de fournir des substrats supplémentaires pour rechercher des biomarqueurs de l'accumulation de TDP-43, ainsi que des échantillons de plasma et de muqueuse olfactive. Des visites intermédiaires seront effectuées tous les 3 mois (aux mois 3, 6, 9, 15, 18 et 21), uniquement pour un suivi clinique rapide et des prélèvements sanguins. Le but de ces visites est de permettre une surveillance étroite des biomarqueurs sanguins, à savoir le NfL, mais aussi de documenter la survenue d'événements intercurrents et de surveiller l'état clinique des participants.