预测预防 PGRN 疾病 (PREVENT-PGRN)

尽管对 GRN 相关 FTLD 症状前阶段的理解取得了一些进展，但有关纵向生物标志物变化及其预测表型转化能力的一些方面仅得到部分阐明。 血浆 NfL 水平被证明是监测表型转化前几年神经退行性变的良好工具，但横截面值和纵向增长率的阈值需要在针对大量人群的国际研究中进行验证。 此外，许多混杂因素（头部外伤、癫痫、代谢紊乱等）可能会及时影响血浆 NfL 剂量。 这可能表明，随着时间的推移间隔进行的多次测量是表型转化的最佳预测因子，而不是单一测定。 横截面 NfL 水平或其随访期间的变化率是否是症状前和临床阶段个体监测的最佳参数仍有待确定。 这些知识是当前和未来为 GRN 携带者在症状前阶段设计的所有治疗试验的重要先决条件。

为了回答这个问题，该项目旨在尽可能准确地确定 GRN 基因突变携带者在症状前和临床阶段血浆 NfL 水平的轨迹。 NfL 剂量将在 2 年内每 3 个月进行一次，携带者的轨迹将与年龄匹配的对照个体中测量的轨迹进行比较。 这项研究是在国际合作项目 GENFI-QBS 子研究（季度采血）的框架内进行的，旨在通过每 3 个月重复测定一次来表征遗传性 FTLD 中血浆生物标志物的演变。 血浆样本还可以进行补充性生物标志物分析，提供更广泛的生物标志物组合，以更好地阐明该疾病的病理生理机制。 值得注意的是，体内 TDP-43 生物标志物的验证和蛋白质病纵向进展的跟踪代表了其他主要挑战。 事实上，无症状 GRN 携带者中这种生物标志物的出现将允许确定病变过程的开始（即 TDP-43 积累），从而确定开始预防性治疗的适当时机。

因此，本研究将招募 90 名参与者，包括 10 名携带致病性 GRN 突变的早期 FTD（或 FTLD 谱系内的其他临床定义综合征）患者和 80 名无症状高危个体（即携带 GRN 个体的一级亲属）突变。 因此，后者要么是症状前的 GRN 携带者（约 50% 风险），要么是对照。 无症状参与者的遗传状态的确定将在研究环境中进行，结果将对参与者和研究人员不知情。 部分研究参与者将从 Predict-PGRN (NCT04014673) 中选出，这是一项自然史研究，旨在描述 5 年随访期间 PGRN 疾病症状前阶段的特征。

入组时、12个月和24个月时将进行综合评估，包括神经系统检查、认知和行为评估、脑部MRI、生物血液采样和嗅觉拭子采样。 神经心理学、行为和 MRI 数据将允许比较携带者和非携带者之间的其他认知行为和神经影像标记，提供有关前者的临床进展和表型转变风险的进一步信息。 作为可选检测，经参与者明确同意，将建议在同一时间点进行脑脊液取样和皮肤活检，以提供额外的底物来寻找 TDP-43 积累的生物标志物，以及血浆和嗅粘膜样本。 每 3 个月（第 3、6、9、15、18 和 21 个月）进行一次中间访视，仅用于快速临床随访和采血。 这些访问的目的是密切监测血液生物标志物，即 NfL，同时记录并发事件的发生并监测参与者的临床状态。