PGRN 질병 예방 예측 (PREVENT-PGRN)

GRN 관련 FTLD의 증상 전 단계에 대한 이해가 여러 가지로 발전했음에도 불구하고 종단적 바이오마커 변화와 표현전환을 예측하는 능력에 관한 일부 측면은 부분적으로만 설명되었습니다. 혈장 NfL 수준은 표현전환 이전 몇 년 동안 신경퇴행을 모니터링하는 데 좋은 도구임이 입증되었지만, 대규모 인구에 대한 국제 연구에서 단면적 값과 종단적 증가율에 대한 임계값을 검증해야 합니다. 또한 수많은 교란 요인(두부 외상, 간질, 대사 장애 등)이 혈장 NfL 용량에 적시에 영향을 미칠 수 있습니다. 이는 시간이 지남에 따라 간격을 둔 여러 측정이 단일 분석보다는 표현 전환을 가장 잘 예측할 수 있음을 시사할 수 있습니다. 단면적 NfL 수준이나 추적 관찰 중 변화율이 증상 전 단계와 임상 단계에서 개별 모니터링을 위한 최상의 매개변수인지 여부는 여전히 결정되어야 합니다. 이 지식은 증상 발현 전 단계에서 GRN 보균자를 위해 설계된 모든 현재 및 미래의 치료 시험에 필수적인 전제 조건입니다.

이 질문에 답하기 위해 이 프로젝트는 증상 전 단계와 임상 단계 동안 GRN 유전자 돌연변이 보균자에서 혈장 NfL 수준의 궤적을 최대한 정확하게 정의하는 것을 목표로 합니다. NfL 투여량은 2년에 걸쳐 3개월마다 수행되며 보인자의 궤적은 연령이 일치하는 대조군 개인에서 측정된 궤적과 비교됩니다. 이 연구는 3개월마다 반복 분석을 통해 유전적 FTLD의 혈장 바이오마커 진화를 특성화하는 것을 목표로 하는 국제 협력 프로젝트 GENFI-QBS 하위 연구(분기별 혈액 샘플링)의 틀에서 진행됩니다. 혈장 샘플은 또한 보완적인 바이오마커 분석을 허용하여 질병의 병리생리학적 메커니즘을 더 잘 설명할 수 있는 더 광범위한 바이오마커 패널을 제공합니다. 특히, 생체 내 TDP-43 바이오마커의 검증과 단백질병증의 종방향 진행 추적은 다른 주요 과제를 나타냅니다. 실제로, 무증상 GRN 보균자에서 그러한 바이오마커의 출현은 병변 과정(즉, TDP-43 축적)의 시작을 확립하고 예방 치료를 시작하는 적절한 순간을 확립할 수 있게 해줄 것입니다.

따라서 이 연구에는 병원성 GRN 돌연변이가 있는 초기 FTD(또는 FTLD 스펙트럼 내에서 다른 임상적으로 정의된 증후군) 환자 10명과 무증상 위험에 처한 개인(즉, GRN을 보유한 개인의 1급 친척) 80명을 포함하여 90명의 참가자가 등록됩니다. 돌연변이. 따라서 후자는 증상 발현 전 GRN 보균자(위험 ~50%)이거나 대조군이 됩니다. 무증상 참가자의 유전적 상태에 대한 결정은 연구 환경에서 수행되며 결과는 참가자와 조사자에게 공개되지 않습니다. 연구 참가자 중 일부는 5년 추적 조사에 걸쳐 PGRN 질병의 증상 발현 단계를 특성화하는 것을 목표로 하는 자연사 연구인 Predict-PGRN(NCT04014673)에서 선정됩니다.

신경학적 검사, 인지 및 행동 평가, 뇌 MRI, 생물학적 혈액 샘플링 및 후각 면봉 샘플링을 포함한 종합적인 평가가 포함 시, 12개월 및 24개월에 수행됩니다. 신경심리학, 행동 및 MRI 데이터를 통해 보인자와 비보유자 사이의 추가적인 인지 행동 및 신경영상 마커를 비교할 수 있으며, 이는 보인자의 표현전환 위험과 임상 진행에 대한 추가 정보를 제공합니다. 선택적 분석으로 참가자의 구체적인 동의에 따라 혈장 및 후각 점막 샘플과 함께 TDP-43 축적의 바이오마커를 찾기 위한 추가 기질을 제공하기 위해 CSF 샘플링과 피부 생검이 동일한 시점에 제안됩니다. 중간 방문은 3개월마다(3개월, 6개월, 9개월, 15개월, 18개월, 21개월) 이루어지며, 빠른 임상 추적 및 혈액 샘플링을 위해서만 이루어집니다. 이러한 방문의 목적은 혈액 바이오마커, 즉 NfL을 면밀히 모니터링할 뿐만 아니라 동시 발생 사건의 발생을 문서화하고 참가자의 임상 상태를 모니터링하는 것입니다.