Prever para prevenir a doença PGRN (PREVENT-PGRN)

Apesar de vários avanços na compreensão da fase pré-sintomática da DLFT associada à GRN, alguns aspectos relativos às alterações longitudinais dos biomarcadores e à sua capacidade de prever a fenoconversão foram apenas parcialmente elucidados. Os níveis plasmáticos de NfL provaram ser boas ferramentas para monitorar a neurodegeneração nos anos anteriores à fenoconversão, mas os limiares para valores transversais e taxas de aumento longitudinal precisam ser validados em estudos internacionais em grandes populações. Além disso, numerosos fatores de confusão (traumatismo cranioencefálico, epilepsia, distúrbios metabólicos, etc.) podem impactar pontualmente as dosagens plasmáticas de NfL. Isto pode sugerir que várias medições espaçadas ao longo do tempo são os melhores preditores de fenoconversão, em vez de um único ensaio. Ainda precisa ser determinado se os níveis transversais de NfL ou sua taxa de alteração durante o acompanhamento são o melhor parâmetro para monitoramento individual nas fases pré-sintomática e clínica. Este conhecimento é um pré-requisito essencial para todos os ensaios terapêuticos atuais e futuros concebidos para portadores de GRN na fase pré-sintomática.

Para responder a esta questão, este projeto visa definir a trajetória dos níveis plasmáticos de NfL da forma mais exata possível em portadores de mutações no gene GRN durante a fase pré-sintomática e clínica. As dosagens de NfL serão realizadas a cada 3 meses durante um período de 2 anos e as trajetórias dos portadores serão comparadas com aquelas medidas em indivíduos controle de mesma idade. Este estudo ocorre no âmbito do subestudo do projeto colaborativo internacional GENFI-QBS (amostragem trimestral de sangue), com o objetivo de caracterizar a evolução dos biomarcadores plasmáticos na DLFT genética por meio de ensaios repetidos a cada 3 meses. As amostras de plasma também permitirão análises complementares de biomarcadores, fornecendo um painel mais amplo de biomarcadores para melhor elucidar os mecanismos fisiopatológicos da doença. Notavelmente, a validação de biomarcadores TDP-43 in vivo e o rastreamento da progressão longitudinal da proteinopatia representam outros desafios importantes. De facto, o advento de tal biomarcador em portadores assintomáticos de GRN permitiria estabelecer o início do processo lesional (isto é, acumulação de TDP-43) e, portanto, o momento apropriado para iniciar tratamentos preventivos.

Portanto, este estudo inscreverá 90 participantes, incluindo 10 pacientes com DFT em estágio inicial (ou outras síndromes clinicamente definidas dentro do espectro de FTLD) portadores de mutações patogênicas de GRN e 80 indivíduos assintomáticos em risco (ou seja, parentes de primeiro grau de indivíduos portadores de GRN). mutação. Estes últimos serão, portanto, portadores de GRN pré-sintomáticos (~50% de risco) ou controles. A determinação do status genético dos participantes assintomáticos será feita em ambiente de pesquisa, e os resultados serão cegados para os participantes e investigadores. Uma parte dos participantes do estudo será selecionada no Predict-PGRN (NCT04014673), um estudo de história natural que visa caracterizar a fase pré-sintomática da doença PGRN ao longo de 5 anos de acompanhamento.

Uma avaliação abrangente, incluindo exame neurológico, avaliação cognitiva e comportamental, ressonância magnética cerebral, coleta de sangue biológico e coleta de esfregaço olfativo será realizada na inclusão, aos 12 meses e aos 24 meses. Dados neuropsicológicos, comportamentais e de ressonância magnética permitirão comparar marcadores cognitivo-comportamentais e de neuroimagem adicionais entre portadores e não portadores, fornecendo mais informações sobre a progressão clínica e o risco de fenoconversão dos primeiros. Como ensaios opcionais, mediante consentimento específico dos participantes, amostragem de LCR e biópsia de pele serão propostas nos mesmos momentos, a fim de fornecer substratos adicionais para procurar biomarcadores de acúmulo de TDP-43, juntamente com amostras de plasma e mucosa olfatória. Visitas intermediárias serão feitas a cada 3 meses (nos meses 3, 6, 9, 15, 18 e 21), apenas para rápido acompanhamento clínico e coleta de sangue. O objetivo destas visitas é permitir uma monitorização próxima dos biomarcadores sanguíneos, nomeadamente NfL, mas também documentar a ocorrência de eventos intercorrentes e monitorizar o estado clínico dos participantes.