Prevedere per prevenire la malattia PGRN (PREVENT-PGRN)

Nonostante i numerosi progressi nella comprensione della fase presintomatica della FTLD associata a GRN, alcuni aspetti riguardanti i cambiamenti longitudinali dei biomarcatori e la loro capacità di predire la fenoconversione sono stati solo parzialmente chiariti. I livelli plasmatici di NfL si sono rivelati buoni strumenti per monitorare la neurodegenerazione negli anni precedenti la fenoconversione, ma le soglie per i valori trasversali e i tassi di aumento longitudinale devono essere convalidati in studi internazionali su grandi popolazioni. Inoltre, numerosi fattori confondenti (trauma cranico, epilessia, disturbi metabolici, ecc.) possono influenzare puntualmente i dosaggi plasmatici di NfL. Ciò potrebbe suggerire che diverse misurazioni distanziate nel tempo siano i migliori predittori di fenoconversione piuttosto che un singolo test. Deve ancora essere determinato se i livelli trasversali di NfL o il loro tasso di variazione durante il follow-up siano il miglior parametro per il monitoraggio individuale nelle fasi presintomatiche e cliniche. Questa conoscenza è un prerequisito essenziale per tutti gli studi terapeutici attuali e futuri progettati per i portatori di GRN in fase presintomatica.

Per rispondere a questa domanda, questo progetto mira a definire la traiettoria dei livelli plasmatici di NfL nel modo più esatto possibile nei portatori di mutazioni del gene GRN durante la fase presintomatica e clinica. I dosaggi di NfL verranno eseguiti ogni 3 mesi per un periodo di 2 anni e le traiettorie dei portatori verranno confrontate con quelle misurate in individui di controllo di pari età. Questo studio si svolge nell'ambito del sottostudio del progetto collaborativo internazionale GENFI-QBS (prelievo di sangue trimestrale), con l'obiettivo di caratterizzare l'evoluzione dei biomarcatori plasmatici nella FTLD genetica mediante test ripetuti ogni 3 mesi. I campioni di plasma consentiranno inoltre analisi complementari di biomarcatori, fornendo un pannello di biomarcatori più ampio per chiarire meglio i meccanismi fisiopatologici della malattia. In particolare, la validazione dei biomarcatori TDP-43 in vivo e il monitoraggio della progressione longitudinale della proteinapatia rappresentano altre sfide importanti. Infatti, l’avvento di un tale biomarcatore nei portatori asintomatici di GRN consentirebbe di stabilire l’inizio del processo lesionale (cioè l’accumulo di TDP-43) e quindi il momento appropriato per iniziare i trattamenti preventivi.

Pertanto, questo studio arruolerà 90 partecipanti, inclusi 10 pazienti con FTD in stadio iniziale (o altre sindromi clinicamente definite nello spettro FTLD) portatori di mutazioni patogene del GRN e 80 individui asintomatici a rischio (cioè parenti di primo grado di individui portatori di un GRN mutazione. Questi ultimi saranno quindi portatori presintomatici di GRN (rischio ~50%) o controlli. La determinazione dello stato genetico dei partecipanti asintomatici verrà effettuata in un contesto di ricerca e i risultati saranno nascosti ai partecipanti e ai ricercatori. Una parte dei partecipanti allo studio sarà selezionata da Predict-PGRN (NCT04014673), uno studio di storia naturale che mira a caratterizzare la fase presintomatica della malattia PGRN in un follow-up di 5 anni.

Al momento dell'inclusione, a 12 mesi e a 24 mesi verrà eseguita una valutazione completa che comprende esame neurologico, valutazione cognitiva e comportamentale, risonanza magnetica cerebrale, prelievo di sangue biologico e campionamento di tampone olfattivo. Dati neuropsicologici, comportamentali e MRI consentiranno di confrontare ulteriori marcatori cognitivo-comportamentali e di neuroimaging tra portatori e non portatori, fornendo ulteriori informazioni sulla progressione clinica e sul rischio di fenoconversione dei primi. Come test opzionali, previo consenso specifico dei partecipanti, verranno proposti il ​​campionamento del liquido cerebrospinale e la biopsia cutanea negli stessi punti temporali, al fine di fornire substrati aggiuntivi per cercare biomarcatori dell'accumulo di TDP-43, insieme a campioni di plasma e mucosa olfattiva. Verranno effettuate visite intermedie ogni 3 mesi (al mese 3, 6, 9, 15, 18 e 21), solo per un rapido follow-up clinico e prelievo di sangue. Lo scopo di queste visite è consentire un attento monitoraggio dei biomarcatori del sangue, in particolare NfL, ma anche documentare il verificarsi di eventi intercorrenti e monitorare lo stato clinico dei partecipanti.